معلومة

العثور على مستوى الثقة في جمعيات مرض ميرنا

العثور على مستوى الثقة في جمعيات مرض ميرنا



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا طالبة جامعية في هندسة الكمبيوتر ولدي مشروع حول المعلوماتية الحيوية. بهذه الطريقة ، أحتاج إلى إيجاد تنبؤ (أو ارتباط لست متأكدًا من المصطلحات الصحيحة) للثقة في علاقات مرض ميرنا. اسمحوا لي أن أوضح سؤالي بمثال. على سبيل المثال ، في إحدى قواعد البيانات المتعلقة بالمعلوماتية الحيوية (HMDD) ، يُقال إن ميرنا X مرتبط بالمرض Y. أريد أن أجد ما هي الثقة. أعني أنك متأكد بنسبة 100٪ من هذه العلاقة؟ هل تعرف أي قاعدة بيانات لهذا الغرض؟ في HMDD يمكنني فقط العثور على ميرنا - أزواج اسم المرض لا يعطي أي إحصائيات.


يمكنك البدء بدراسة كيفية تنظيم الجين الميرنا لعمل الجين. يرتبط بشكل أساسي بـ 3'UTR و 5'UTR من mRNA ويقيد ترجمته. ستكون هناك جينات مرتبطة بالمرض الذي يهمك ، اكتشف الجينات المرتبطة بهذه الجينات. يمكنك استخدام بيانات المصفوفة الدقيقة لمعرفة الجينات المنظمة. هدف المسح البشري ، miRDB ، عبارة عن قواعد بيانات مختلفة لاسترداد ميرنا المرتبط بالجينات. لا يمكن أن يكون مستوى الثقة في اكتشاف ارتباط بعض جزيئات الحمض النووي الريبي بالمرض بنسبة 100٪. ولكن يمكن إنشاء علاقة بمجرد عرض التكامل بين ميرنا و mRNA المعبر عنه خلال الحالة المريضة.


ميرنا

التنميط ميرنا

تتشابه إجراءات مجموعات عزل ميرنا من حيث الشكل مع المجموعات المستخدمة لعزل أنواع الحمض النووي الريبي الخلوية الأكبر. غالبًا ما تحتوي هذه الإجراءات على محاليل تحلل أساسها غوانيدينيوم إيزوثيوسينات وكلوروفورم لفصل الطور. إنهم يعملون عن طريق محاصرة الحمض النووي الريبي في أعمدة تدور تتكون من حبيبات السيليكا أو مرشحات من الألياف الزجاجية ، متبوعة بشطف بأدنى حجم. في الحالات التي تكون فيها exosomes (والحمض النووي الريبي الذي تحمله) مرغوبة ، عادةً ما يكون للمجموعات خطوة إضافية تثري الأحماض النووية المرتبطة بالحويصلات عن طريق عزلها من معظم مكونات بلازما الدم قبل تحليلها. عندما يتم جمعه من الدم ، من المهم تجنب الهيبارين المضاد للتخثر ، الموجود عادة في أنابيب جمع الدم التي يستخدمها علماء الفصد ، لأن خطوة النسخ العكسي قد تتعرض للخطر إذا أصبحت العينة ملوثة بالهيبارين.

من الجدير بالذكر أن الاحتفاظ بالـ RNAs الصغيرة ، بما في ذلك miRNA ، يعتمد بدرجة كبيرة على الإيثانول. هناك حاجة إلى 50٪ كحد أدنى من الإيثانول للاحتفاظ بالجزيئات التي تقل عن 200 نانومتر على العمود ، في حين أن هذه RNAs الصغيرة تتم إزالتها بسهولة بتركيز إيثانول بنسبة 35٪ أو أقل. من حيث التطبيق العملي ، يعتمد السكان الفرعيون من الحمض النووي الريبي المراد تنقيته إلى حد كبير على تركيز الكحول في مخازن الغسيل. من أجل تزويد المحقق بأكبر خط عرض ، تتميز بعض منتجات عزل RNA بنظام من عمودين يمكن من خلاله تنقية RNAs الأكبر بشكل مستقل عن RNAs الأصغر من نفس المصدر البيولوجي. لا تزال المنتجات الأخرى تعتمد على الفصل المغناطيسي للخرز ، ويعتمد الارتباط والشطف منه على الرقم الهيدروجيني. قد تشمل التحسينات تغيير مخازن الغسل والشطف بالإضافة إلى استخدام أعمدة من نوع التجزئة أو الأجهزة المصممة خصيصًا لمنع تدفق الحمض النووي الريبي الصغير.

يمكن تحديد ملامح miRNAs المنقى بأي عدد من الطرق ، بما في ذلك تحليل الصفيف ، و qPCR ، و RNA-seq ، وحتى التحليل الشمالي المعدل باستخدام هلام بولي أكريلاميد صلب. من حيث الفحص ، فإن qPCR هي التقنية الأكثر حساسية لتحديد ملامح ميرنا. إحدى الطرق الشائعة للتنميط السريع لتعبير miRNA هي استخدام لوحات PCR المحملة مسبقًا بأجهزة أولية لفحص miRNAs محددة (على سبيل المثال ، منشئ ملفات التعريف miRNome Arrays Qiagen). يضاف مزيج تفاعل PCR إلى آبار لوح متبوعًا بـ PCR في الوقت الفعلي. تتوفر تنسيقات مختلفة تتلاءم مع منصات التدوير الحراري المختلفة. الميزة الرئيسية لهذا النهج هي أنه تم تحسين البادئات والتحقق من صحتها لهذا التطبيق الدقيق. كما هو الحال مع المصفوفات الدقيقة التقليدية ، يتم أيضًا تصميم الألواح المعدة من قبل ميرنا ، وتشمل أمثلة ذلك أنواعًا مختلفة من السرطان ، والخلايا الجذعية ، ومرض السكري ، وموت الخلايا المبرمج ، وتمايز الخلايا ، و miRNAs الكابت للورم ، وغيرها الكثير.

اقتراحان إضافيان: أولاً ، هناك إستراتيجية أخرى جديرة بالاهتمام لملف تعريف miRNA وهي إجراء عملية سحب لأسفل لمركب Argonaute لاكتشاف أنواع منطقة miRNAs المرتبطة بها ثانيًا ، نظرًا لأن معالجة Drosha هي شرط أساسي لتصدير pre-miRNA ، فإن التخلص من Drosha سوف يسبب تراكم كميات كبيرة من pri-miRNAs غير المعالجة في النواة. بالنسبة للمختبرات التي ترغب في القفز على عربة miRNA ، تقدم العديد من الشركات خدمات الاستعانة بمصادر خارجية لتحديد سمات miRNA: فأنت ترسل عينتك ، وتبلغ عن أي جزيئات miRNA يتم التعبير عنها. كما هو الحال مع الاستعانة بمصادر خارجية لتسلسل الحمض النووي عندما لا يمتلك المختبر هذه الإمكانية ، فهذه طريقة رائعة للحصول على الكثير من البيانات بسرعة وإضافة بُعد آخر لمشروع البحث الخاص بك.

تتمثل الخطوة المنطقية التالية في توصيف تعبير miRNA في تنفيذ دراسات التحليل الوظيفي المتعلقة بنوع واحد أو أكثر من أنواع miRNA ، والتي وُجد أن التعبير عنها معدَّل. لا تختلف هذه الأنواع من الدراسات بشكل ملحوظ عن الاستراتيجيات التي تم استخدامها لتوصيف الجينات الأخرى. وهي تشمل تثبيط الجينات أو تقليل التنظيم لاكتشاف عواقب فقدان الوظيفة ، أو تحريض الجينات أو إعادة تنظيمها لاكتشاف عواقب اكتساب الوظيفة ، أو التأثير على العناصر الأخرى في مسار التعبير لاكتشاف الآثار المترتبة على التعبير الطبيعي لـ miRNAs ذات الأهمية.


خلفية

MicroRNAs صغيرة الطول (

22nt) RNAs غير المشفرة التي تمنع التعبير عن mRNA الهدف من خلال الارتباط بـ 3'-UTR من خلال الاقتران الأساسي التكميلي [1] ، وبالتالي ، تعمل هذه الجزيئات كمنظم سلبي للتعبير الجيني [2-4]. ينظم ميرنا الناضج التعبير الجيني بعد النسخ من خلال استهداف بعض الرنا المرسال ، وبعد ذلك ، يعدل مسارات إشارات متعددة ، والعمليات البيولوجية وعلم وظائف الأعضاء المرضية. ومع ذلك ، فقد ثبت أيضًا أنه في بعض الحالات ، تعمل الجزيئات الدقيقة كمنظم إيجابي للتعبير الجيني [5 ، 6]. ومن ثم ، فإن التحليل والاستكشاف المتعمق للآلية الدقيقة التي من خلالها تمارس الآلية التنظيمية لـ miRNA وظائفها أمر بالغ الأهمية. تم إجراء بحث مكثف في تحديد وتوقع ميرنا وجمعيات الأمراض في السنوات القليلة الماضية [7-10]. ومع ذلك ، فإن الآليات الدقيقة لـ miRNAs التي تنظم الأمراض لا تزال غير واضحة. يستمر جزء كبير من المشكلة لأن حوالي 60٪ من الأسس الجزيئية للأمراض ما زالت غير معروفة [11]. علاوة على ذلك ، فإن النماذج للتنبؤ أو تحديد ارتباطات المرض-ميرنا بدقة عالية قليلة جدًا [12]. ومن ثم ، فإن جمع الأدلة القيمة فيما يتعلق بتحديد الجزيئات الدقيقة التي تؤثر على الأمراض البشرية أصبح اهتمامًا واسع النطاق في مجال البحوث الطبية الحيوية مع مستقبل يتطلع إلى تعزيز الطب البشري [13]. في هذه الورقة ، نتحرى عن شبكة أمراض ميرنا من منظور نظري للرسم البياني ونبتكر نماذج علمية للشبكة من المطابقة المرجحة القصوى والتحليلات القائمة على الحافز ، لإعطاء الأولوية للمرشحين للأمراض في شبكة أمراض ميرنا. يقدم هذا العمل أيضًا أداة ، DISMIRA التي يمكنها إجراء هذه التحليلات وعرض تصور الشبكة للنتائج ، وبالتالي توفير نظرة ثاقبة لطبيعة الشبكات بين miRNAs والأمراض المرتبطة بها.

قاعدة بيانات مرض ميرنا - miRegulome

لتسهيل ذلك ، قاعدة بيانات داخلية ، miRegulome (متاح مجانًا في [14]) تم إنشاؤه. توفر قاعدة البيانات هذه تفاصيل جوهرية حول الوحدات التنظيمية الكاملة لـ miRNA المنسقة من الأدبيات المفهرسة في PubMed. يحتوي على منظمات المنبع والمواد الكيميائية التي تنظم ميرنا ، والأهداف النهائية لميرنا ، والمسارات التي تنظمها ميرنا والوظائف والأمراض جنبًا إلى جنب مع معرفات PubMed المرتبطة بها. حاليًا ، يحتوي miRegulome على معلومات تتعلق بـ 613 miRNAs و 156 مرضًا و 305 مسارًا و 96 مادة كيميائية. تم تنسيق هذه البيانات من 3298 معرف PubMed. miRegulome يوجد حاليًا 3751 ارتباطًا فريدًا لمرض ميرنا مع معرفات PubMed داعمة.

العمل المقدم في هذا البحث يستخدم البيانات التي تم جمعها في miRegulome قاعدة البيانات.

شبكات معقدة

إن التعرف على ارتباطات أمراض ميرنا من خلال الأساليب المختبرية التجريبية يستغرق وقتًا طويلاً ومكلفًا [7]. ومن ثم ، فقد تم تكريس اهتمام كبير نحو إيجاد ارتباطات أساسية مهمة من خلال نماذج حسابية مختلفة.

شبكة من miRNAs والأمراض الكامنة تحت TFs والجينات المستهدفة هي شبكة كثيفة للغاية وبالتالي تشكل مشكلة شبكة معقدة للغاية. تقدم الشبكات المعقدة منظورًا فريدًا لاستكشاف العلاقات بين الكيانات المتجانسة وغير المتجانسة. يمكن أن تكون هذه الكيانات جزيئات بيولوجية ، وأمراض ، وجينات ، وما إلى ذلك ، وبالتالي ، فإن المفهوم النظري للرسم البياني مناسب جدًا لنمذجة جمعيات مرض ميرنا المهمة وتعدينها. في بحثنا ، تقريبًا جميع شبكات أمراض miRNA- المرصودة ، مثل miRegulome ، mir2Disease [15] ، شبكة رابطة أمراض ميرنا (MDAN) [1] وقاعدة بيانات مرض الرنا الميكروي البشري (HMDD) [16] خالية من المقاييس بمعنى أن العقد قليلة ، أي أن الجزيئات المجهرية لها التأثير الأكبر على العقد الأخرى ، وبالتالي تعمل كمراكز. ومن ثم ، فإن شبكة أمراض ميرنا تتبع الخصائص الطوبولوجية للشبكات الخالية من المقاييس. على سبيل المثال يوضح الشكل 1 شبكة خالية من النطاق لشبكة رابطة أمراض ميرنا الخاصة بـ HMDD. مزيد من التفاصيل حول المقاييس الطوبولوجية للطبيعة الخالية من المقاييس لشبكات أمراض ميرنا هذه موضحة بالتفصيل في القسم التحليل القائم على الحافز.

شبكة من جمعيات أمراض ميرنا في HMDD. الدوائر الزرقاء تمثل miRNAs والمثلثات الحمراء تمثل الأمراض.

المؤلفات

كان هناك العديد من الأساليب للتنبؤ وتحديد الارتباطات بين الحمض النووي الريبي والأمراض. يوضح أحد هذه الأعمال التمهيدية في تطوير نماذج التنبؤ بمرض ميرنا أن الجزيئات الجزيئية المتعلقة بالأمراض نفسها تميل إلى العمل معًا كمجموعات ميرنا [15]. هذه ملاحظة مهمة. إنه يستلزم أن يأخذ أي نموذج لترابط / التنبؤ بمرض ميرنا والذي يدعي أنه فعال في الاعتبار هذه الطبيعة الديناميكية للميرنا. يستخدم Jiang، et al.، 2010 [9] نفس النهج ويشتق أيضًا تشابهًا وظيفيًا بين التشابه الوظيفي بين miR-NAs المرتبط بالمرض وأوجه التشابه في النمط الظاهري لاشتقاق درجة تقيم احتمالية ارتباط الجيرنا بالمرض. يستخدم Jiang، et al.، 2010 [17] جمعيات الجينات المرضية لتطوير أ N aïve - بايز النموذج ، الذي يعطي الأولوية لل miRNAs المرشحة بناءً على توزيعها الجينومي. يعتمد هذا النموذج بشكل كبير على الارتباطات بين الأمراض الجينية وتفاعلات ميرنا والهدف. ومع ذلك ، فإن كلا النموذجين لهما إيجابيات خاطئة عالية وسلبيات كاذبة عالية في تنبؤاتهما [1]. ومع ذلك ، تمت معالجة هذا القيد [7] ، من خلال تدريب مصنف آلة ناقلات الدعم استنادًا إلى مجموعة المدخلات من الميزات المستخرجة من الإيجابيات الكاذبة والارتباطات السلبية الخاطئة المتوقعة. كما أوضح لو ، وآخرون ، 2008 [16] ، تميل العائلات المصنّعة من الحمض الريبي النووي الريبي إلى العمل عن كثب تجاه أمراض معينة. وبالتالي ، تميل الأمراض ضمنيًا إلى التأثير على عمل الأمراض الأخرى أيضًا. تم البحث في هذا أيضًا [18] ، حيث يتميز سرطان البروستاتا وسرطان البروستاتا غير المرسال بالتحديد باستخدام السمات الطوبولوجية. هنا ، تم تحديد أولويات مرشح المرض باستخدام طريقة تتمحور حول الشبكة. بصرف النظر عن استخدام معلومات الجينات المرضية ، استخدمت نماذج قليلة الافتراض القائل بأن مواقع ميرنا ومواضع وراثة مندلية عبر الإنترنت في مرض الإنسان (OMIM) قد تحتوي على تداخلات كبيرة [19]. يتم حساب درجة الأهمية هذه واستخدامها لتحديد الارتباطات المحتملة بين أمراض miRNAs وأمراض OMIM. Chen، et al.، 2012 [1] يستخدم مقياس تشابه الشبكة العالمية مقارنة بمعلومات الشبكة المحلية لتنفيذ مسيرة عشوائية على شبكة miRNA مماثلة وظيفيًا ، والتي تعطي الأولوية لل miRNAs المرشحة لأمراض محددة. Xuan، et al.، 2013 [8] يرتجل النهج التقديري لوظيفة miRNA عن طريق إلحاق معلومات تشابه النمط الظاهري للمرض ومحتوى مصطلحات المرض بالطريقة الحالية. يستخدم هذا لتعيين الوزن إلى جمعيات مرض ميرنا والمرجح ك- يتم نشر أسلوب التنبؤ المستند إلى الجوار المتشابه تقريبًا. يتم استخدام تشابه الشبكة العالمية أيضًا في طرق الاستدلال المقدمة [10] ، حيث يتم استخدام نموذج الاستدلال المستند إلى الشبكة ، بصرف النظر عن تشابه ميرنا واستدلالات تشابه النمط الظاهري. في هذا النموذج [10] ، تم تصنيف miRNAs المتعلقة بـ miRNA المستفسر عنها وربطها بالأنماط الظاهرية للمرض المصنفة المرتبطة بالنمط الظاهري المستهدف ، وبالتالي الاعتماد على ارتباطات النمط الظاهري للجينات المعروفة. تم استخدام نظرية الرسم البياني على نطاق واسع لنمذجة مثل هذه الشبكات البيولوجية وتحليلها [16] وخاصة تم استخدام نمذجة الرسم البياني ثنائية الأجزاء لنمذجة شبكة أمراض ميرنا [1 ، 10 ، 12 ، 16]. في الآونة الأخيرة ، حاول Chen وآخرون ، 2014 [20] التغلب على القيود المفروضة من خلال العديد من الأعمال السابقة ، من خلال تطوير خوارزمية المربعات الصغرى المنظمة لاتحاد أمراض ميرنا (RLSMDA). النماذج السابقة مثل تلك الخاصة بـ Chen، et al.، 2012 [1] والتي على الرغم من إظهارها دقة عالية في التنبؤ بناءً على دراسات الحالة والتحقق المتبادل ، إلا أنها لا يمكن أن تعمل في سيناريوهات حيث تكون الارتباطات بين الأمراض و miRNAs غير معروفة وبالتالي لا يمكنها التنبؤ بجديد. ميرنا- جمعيات الأمراض. عالج تشين وزانغ [10] هذا في عملهم ، والذي يمكن أن يتنبأ بالارتباطات الجديدة بين الأمراض و miRNAs ، دون معرفة مسبقة بارتباطهم. ومع ذلك ، كان أداؤها أدنى من أداء Chen وآخرون. [1] استنادًا إلى نتائج التحقق المتبادل [20]. قدم العمل تشين وآخرون. [20] يستخدم التشابه الوظيفي لـ miRNA والتشابه الوظيفي للمرض [21] ويبتكر صيغة تحسين لتوليد دالة تصنيف مستمرة تحسب درجة احتمالية كل ميرنا لمرض معين [20]. باستخدام نظرية الرسم البياني ، تم أيضًا استخدام بعض خوارزميات التنبؤ القائمة على الاستدلال الشبكي ، كما في [22]. في هذه الحالة ، تم تصميم ثلاث شبكات: العوامل البيئية (EF) - miRNA ، ومرض EF ، ومرض miRNA في شبكات ثنائية الأطراف وثلاث طرق ، أي خوارزمية الاستدلال المستند إلى الشبكة (NFI) [23] ، نموذج الاستدلال المستند إلى تشابه هيكل EF تم استخدام نماذج الاستدلال المستندة إلى تشابه النمط الظاهري للمرض لإنشاء نموذج ارتباط مرض EF-miRNA والذي تم التحقق من صحته عبر التحقق من صحة 10 أضعاف. عرضت دراسات الحالات نتائج مبهرة. ومع ذلك ، يمكن لهذا العمل أيضًا أن يتنبأ بالارتباطات بين مرض EF-miRNA المعروف سابقًا ولا يتنبأ بجمعيات جديدة [22]. لا يقدم عملنا تنبؤات بمرض ميرنا ، بل يقوم بإجراء مطابقة قصوى في مجموعة من الجزيئات الجزيئية الدقيقة والأمراض لتحديد الأمراض ذات التأثير التراكمي الأعلى وترتيبها حسب الأولوية. ومن ثم ، فإن الأمراض الناتجة ، لكل منها مؤلفات صالحة في PubMed تدعمها ، وبالتالي ارتباط دقيق مع miRNAs. هذا يمنح المستخدم ثقة كاملة في النتائج ، يتم تزويده بها. علاوة على ذلك ، فإن جميع الأدوات السابقة الأخرى هي نماذج تنبؤية أ حافة / ارتباط مرض ميرنا. لا تنتج هذه النماذج ارتباطات بين مجموعة من الجزيئات الدقيقة في مجموعة من الأمراض ، وبالتالي لا تستكشف الديناميكيات العامة للتفاعل متعدد المستويات لشبكة أمراض ميرنا. نموذجنا الذي يعمل كإمتداد لمجموعة العمل الموجودة في هذا المجال ، يعمل على مجموعة من الجزيئات المجهرية وينتج مجموعة من الأمراض المرتبطة ، مع الأخذ في الاعتبار تأثير كل ميرنا في المجموعة مع كل مرض. في المجموعة.

باستخدام نموذج الشبكة النظرية للرسم البياني ، نهدف في هذا العمل إلى العثور على الأمراض الأكثر تأثراً عند العمل / المشاجرة من miRNAs المحددة. هنا ، نقدم نموذجًا يحدد مجموعة ذات أولوية من الأمراض التي تتأثر بالتأكيد على الإجراء / المشاجرة التراكمية لل miRNAs المحددة. يتم تحديد هذه الارتباطات من خلال عملية خط أنابيب لتطبيق خوارزمية الحد الأقصى المرجح - الحد الأقصى للمطابقة على نموذج الشبكة في القسم نموذج الاستدلال المطابق الموزون الأقصى، حساب الأوزان التراكمية لكل مرض في القسم تحديد أولويات المرشحين المرضوتطبيق نظام تصنيف المرض في القسم مخطط تصنيف المرض. تم تقديم نسخة أولية من هذا العمل [24]. علاوة على ذلك ، لم يقدم أي من الأعمال السابقة أي عمل على تحليل الحافز لشبكات أمراض ميرنا. في هذا البحث ، نقوم بتحليل السمات الطوبولوجية للعديد من شبكات أمراض الحمض النووي الريبي ، وخاصة الأشكال الموجودة في هذه الشبكات وكذلك التأثير التراكمي لمجموعة من الجزيئات الدقيقة على مجموعة من الأمراض. يتم تقديم التحليلات القائمة على الحافز في القسم التحليل القائم على الحافز. تم توضيح تصور هذه النتائج ومنظورها الطوبولوجي في القسم التصور.


خلفية

تم نشر مفهوم نشر المعلومات في شبكة على نطاق واسع في مجال نظرية الشبكة الاجتماعية لدراسة انتشار الأفكار والشائعات واعتماد المنتج بين الأفراد في الشبكة عبر كلمة إيجابية تأثير 28،29،30. هناك نموذجان أساسيان لنشر المعلومات في الشبكات الاجتماعية - العتبة الخطية (لتر) وشلال مستقل (IC) نموذج. كل نموذج آخر مقترح في الأدبيات هو مشتق من هذه النماذج المتعارف عليها. على الرغم من أن هذا المفهوم قد تم تطبيقه في مجال علم الاجتماع لدراسة الظواهر السلوكية المختلفة ، مثل انتشار مفهوم جديد 31 ، إلا أنه تم توسيعه أيضًا لفهم ديناميات انتشار الأمراض 32،33،34. ومع ذلك ، فإن فهم انتشار التأثير في شبكة معقدة من miRNAs لم تتم تجربته من قبل وهو يمثل تحديًا بسبب الطبيعة متعددة المستويات للتفاعلات. في هذا العمل ، مع الأخذ في الاعتبار أن الجزيئات الدقيقة للأمراض المماثلة تميل إلى العمل بشكل تعاوني 24 ، فإننا نركز على الطبيعة الاجتماعية من miRNAs المتعلقة بفئة من الأمراض. ننشر نموذجًا لنشر المعلومات ، يتم من خلاله تحليل تأثير ميرنا على الجزيئات المجهرية المجاورة وتحديد حجمها.يمكن أن يؤثر التأثير الاجتماعي على مجموعة من السلوكيات في الشبكات مثل نشر المعلومات / التأثير ، والتواصل ، وفي هذه الحالة ، حتى الطفرات. في كل من LT و IC النموذج ، يمكن أن تكون العقد (أي miRNAs) في الشبكة في إحدى الحالتين - نشطة أو غير نشطة. تنشر العقد المفعلة تأثيرها من خلال تنشيط العقد غير النشطة المجاورة لها بناءً على معايير أو تأثير معين. جارنوفيتر وآخرون. 35 اقترح LT نموذج من خلال تطبيق عتبة محددة في كل عقد من عقد الشبكة. هنا ، يتم تنشيط كل عقدة فقط من خلال جارتها (ق) اعتمادًا على الوزن التراكمي للحواف الواردة إلى العقدة. تصبح العقدة نشطة عندما يتجاوز المجموع التراكمي لوزن الحواف الواردة من عقدة مجاورة نشطة قيمة عتبة لها. بمجرد تفعيلها ، تظل العقدة نشطة وتحاول تنشيط جارتها ، وبالتالي نشر تأثيرها. على العكس من ذلك ، فإن IC يستخدم النموذج احتمالية الحافة لتحديد نشر المعلومات. في هذا النموذج ، تتمتع العقدة النشطة بفرصة واحدة لتنشيط جيرانها. تمثل أوزان الحافة احتمال التنشيط أو احتمال انتشار المعلومات بين عقدتين. ومن ثم ، عند التنشيط ، من المرجح أن يختار الجار النشط جارًا له أعلى وزن للحافة لتنشيطه بعد ذلك.

شبكة تفاعل miRNA-miRNA في DMINتستخدم في هذه الدراسة درجات احتمالية كأوزان حافة. هذه الدرجات بمثابة احتمالات التنشيط. باستخدام IC نموذج ، عند تنشيط ميرنا معين ، بناءً على أوزان الحافة بين جيرانها ، يمكننا تحديد ميرنا التالي الذي من المحتمل أن يتم تنشيطه. في هذا السياق ، يعني التنشيط وجود تأثير مسبب على مستوى تعبير ميرنا آخر. قد يكون هذا التأثير مباشرًا (عندما يتحكم mRNA مباشرة في التعبير عن واحد آخر) أو غير مباشر (عندما يمكن أن يكون هذا التنظيم بسبب الجينات / البروتينات الوسيطة التي تنظمها هذه miRNAs). باتباع هذا النمط ، يمكن الكشف عن تدفق المعلومات أو انتشار التأثير عبر miRNAs. ومن ثم ، يمكن تحديد ودراسة نمط التأثير عبر miRNAs في المرض. علاوة على ذلك ، نقوم بدمج مختلف DMINتنتمي إلى نفس الفئة ، (على سبيل المثال ، "سرطانات الجهاز الهضمي") واكتشاف انتشار التأثير بين شبكات تفاعل miRNA-miRNA التي تنتمي إلى هذا الملف الشخصي. بعد ذلك ، نحدد miRNAs الرئيسية التي تلعب دورًا مؤثرًا بين جميع الأمراض داخل ملف تعريف معين.


تعميم miRNAs كواسمات حيوية محتملة في أمراض القلب والأوعية الدموية

نظرًا لاستقرارها القوي وسهولة اكتشافها في مجرى الدم ، تبرز miRNAs المتداولة كواسمات حيوية تشخيصية جذابة في مجموعة واسعة من أمراض القلب والأوعية الدموية (الجدول 1). من بين هذه الجزيئات المجهرية المنتشرة ، أصبحت الجزيئات المجهرية المخصبة للقلب ، مثل miR-1 ، و miR-133 ، و miR-208 ، و miR-499 ، أكثر miRNAs التي تم فحصها على نطاق واسع ، لا سيما لتشخيص متلازمة الشريان التاجي الحادة (ACS) والحادة. احتشاء عضلة القلب (AMI) ، مقارنة بالعلامات التقليدية لتلف عضلة القلب مثل الكرياتين كيناز (CK) أو تروبونين القلب [10 ، 53]. على سبيل المثال ، تم الإبلاغ عن miR-208a الخاص بالقلب ، والذي يتم التعبير عنه حصريًا في القلب ، على أنه مرشح مرنا جذاب تمت ملاحظته باستمرار في نموذج إصابة عضلة القلب لدى الفئران [54] ودراسة حالات AMI البشرية [55]. ومع ذلك ، يمكن أن يكون توصيف ميرنا واحد كمؤشر حيوي للقلب موثوق به أمرًا صعبًا على سبيل المثال ، في دراسات أخرى ، كان تركيز البلازما miR-208a منخفضًا جدًا بحيث لا يمكن اكتشافه إما عند خط الأساس أو بعد إصابة عضلة القلب [53 ، 56 ، 57]. علاوة على ذلك ، في الدراسات الحديثة واسعة النطاق التي أجريت على مرضى ACS المشتبه بهم ، كانت الدقة التشخيصية لاستخدام miRNAs واحدة للكشف عن MI أقل من تلك الموجودة في تروبونين القلب T [58 ، 59]. في المقابل ، تم الإبلاغ عن استخدام لوحة من عدة miRNAs أو مزيج من miRNAs مع تروبونين القلب لتحسين القوة التمييزية في تشخيص ACS [60 ، 61]. قد تسمح حركية إطلاق هذه الجزيئات الدقيقة أيضًا بالتشخيص المبكر لـ AMI مقارنةً بالعلامات الحيوية التقليدية. في الآونة الأخيرة ، Libetrau وآخرون. [62] أظهر أن المصل miR-1 و miR-133a يتم إطلاقهما في غضون 15 دقيقة بعد تحريض AMI في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلة القلب الضخامي والذين خضعوا لاجتثاث عبر التاج من أجل تضخم الحاجز. تتوافق هذه النتائج مع الدراسات الأخرى التي أبلغت عن إطلاق miRNAs الخاصة بالقلب قبل CK أو تروبونين بعد ممارسة التمارين الهوائية لفترات طويلة (بمعنى آخر.، سباق الماراثون) [63]. تشير هذه البيانات معًا إلى فائدة تعميم miRNAs في التشخيص المبكر للـ AMI وإصابة عضلة القلب. أخيرًا ، لتأكيد مصدر إطلاق الجزيئات المجهرية من أنسجة القلب ، De Rosa et al. [64] أظهر وجود تدرج تركيز عبر التاج من miRNAs المخصب للقلب يتناسب مع درجة إصابة عضلة القلب في ACS ، مما يشير إلى أن عضلة القلب التالفة كانت المصدر المحتمل للـ miRNAs المنطلق. Gidl & # x000f6f وآخرون. [58] أيدت هذه الفكرة أيضًا من خلال إثبات وجود miR-208b و miR-499-5p في الجيوب التاجية بعد شلل القلب مباشرةً ، ولكن ليس قبل ذلك ، في المرضى الذين يخضعون لجراحة طعم مجازة الشريان التاجي. تشير هذه النتائج إلى أن هذه الجزيئات الدقيقة يتم إطلاقها من عضلة القلب المصابة. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الجزيئات الدقيقة التي تم إطلاقها هي مجرد منتج ثانوي من عضلة القلب التالفة أو لها أدوار إضافية كمراسلين بين الخلايا.

الجدول 1

تعميم miRNAs كمؤشرات بيولوجية تشخيصية لأمراض القلب والأوعية الدموية

تعميم
ميرناس
التعبير في أمراض القلب والأوعية الدمويةمراجع
ميل -1يصل التنظيم في AMI[91, 125, 126]
حتى التنظيم في ACS[60]
ميل 16أسفل التنظيم في CAD[127]
مير -17أسفل التنظيم في CAD[128]
ميل 19 أيصل التنظيم في AMI[129]
ميل 21حتى التنظيم في NSTEMI عند كبار السن[130]
حتى التنظيم في ACS[60]
ميل - 22يصل التنظيم في HF[131]
ميل 23 بيصل التنظيم في PH[74]
ميل -26 أانخفاض التنظيم في الهيئة العامة للإسكان[77]
ميل 30 أيصل التنظيم في AMI[132]
ميل - 30 بالتنظيم السفلي في HF مقابل غير HF
ضيق التنفس أو السيطرة
[66]
ميل - 31أسفل التنظيم في CAD[127]
ميل 92aأسفل التنظيم في CAD[128]
ميل 92 بيصل التنظيم في HF[131]
ميل - 103التنظيم السفلي في HF مقابل غير HF
ضيق التنفس أو السيطرة
[66]
ميل - 122أسفل التنظيم في AMI[53]
ميل -125 بأسفل التنظيم في AMI[133]
ميل 126أسفل التنظيم في AMI[126]
أسفل التنظيم في CAD[128]
ميل -130 أيصل التنظيم في PH[74]
ميل -132خفض التنظيم في UA[61]
miR-133aيصل التنظيم في AMI[53, 134]
حتى التنظيم في ACS[57, 64]
يصل التنظيم في CAD[134]
ميل - 133 بيصل التنظيم في AMI[53]
ميل -134يصل التنظيم في AMI[135]
يصل التنظيم في APE مقابل غير APE أو
مراقبة
[78]
ميل 142-3 صالتنظيم السفلي في HF مقابل غير HF
ضيق التنفس أو السيطرة
[66]
ميل 145أسفل التنظيم في CAD[127, 128]
ميل -150خفض التنظيم في UA[61]
انخفاض التنظيم في الهيئة العامة للإسكان[73]
انخفاض التنظيم في الرجفان الأذيني[80]
ميل -155أسفل التنظيم في CAD[128]
miR-181aأسفل التنظيم في CAD[127]
ميل - 186حتى التنظيم في UA[61]
ميل - 191يصل التنظيم في PH[74]
ميل 195يصل التنظيم في AMI[132]
ميل -208 أيصل التنظيم في AMI[55]
حتى التنظيم في ACS[64]
ميل -208 بيصل التنظيم في AMI[10, 58-60,
136]
ميل 320aيصل التنظيم في AMI[59]
يصل التنظيم في HF[131]
ميل 320 بأسفل التنظيم في AMI[133]
ميل -323-3 صحتى التنظيم في ACS[87]
ميل - 328يصل التنظيم في AMI[135]
ميل -342-3 صالتنظيم السفلي في HF مقابل غير HF
ضيق التنفس أو السيطرة
[66]
ميل - 375أسفل التنظيم في AMI[53]
ميل 423-5 صزيادة التنظيم في HF مقابل ضيق التنفس غير HF
أو السيطرة
[65]
يصل التنظيم في HF[131]
ميل - 433يصل التنظيم في CAD[137]
ميل 451أسفل التنظيم في PH[74]
ميل 485-3 صيصل التنظيم في CAD[137]
ميل - 499يصل التنظيم في AMI[10, 53, 58, 59,
136]
حتى التنظيم في NSTEMI عند كبار السن[130]
حتى التنظيم في ACS[60, 64]
يصل التنظيم في HF[136]
ميل 1246أسفل التنظيم في PH[74]
Let-7bأسفل التنظيم في AMI[132]
أسفل التنظيم في CTEPH[79]

ACS ، متلازمة الشريان التاجي الحادة AMI ، احتشاء عضلة القلب الحاد APE ، الانصمام الرئوي الحاد CAD ، مرض الشريان التاجي CTEPH ، ارتفاع ضغط الدم الرئوي الانصمام الخثاري المزمن HF ، قصور القلب NSTEMI ، ارتفاع غير المقطع ST احتشاء عضلة القلب PAH ، ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي PH ، ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، الذبحة الصدرية غير المستقرة.

بالإضافة إلى تشخيص مرض الشريان التاجي ، فقد تم الإبلاغ عن حدوث تغييرات في التعبير عن العديد من الجزيئات المجهرية المتداولة بما في ذلك miR-423-5p لتمييز قصور القلب (HF) من ضيق التنفس من مسببات مختلفة [65 ، 66]. والجدير بالذكر أن تعميم miR-423-5p لم يكن مفيدًا في تحديد المرضى الذين يعانون من HF الأيمن [67] ، مما يشير إلى أنه ربما تختلف أي آلية تنظيمية تعتمد على miRNA لـ HF الأيمن عن تلك الموجودة في HF الأيسر. بدأ تقييم الجزيئات المجهرية المتداولة في المرضى الذين يعانون من HF مع الكسر القذفي المحفوظ (EF) [68 ، 69]. على الرغم من عدم وجود ميرنا واحد أفضل من الببتيد B-natriuretic (BNP) في تمييز HF مع EF المحفوظة من HF مع انخفاض EF ، فإن تقييم miRNAs البلازمية المتعددة أو توليفة miRNAs مع BNP أدى إلى تحسن كبير في القوة التمييزية مقارنة بـ BNP وحده. في الآونة الأخيرة ، تم تقييم miRNAs المنتشرة في الاستجابة للعلاج في المرضى الذين يعانون من HF في نهاية المرحلة. أكات وآخرون [70] أوضح أن المستويات المتزايدة من بعض myomiRs مثل miR-208a و miR-208b و miR-499 و miR-1 ، قد انعكست تمامًا تقريبًا بعد بدء تشغيل جهاز مساعدة البطين الأيسر (LVAD) في HF المتقدم ، مما يشير إلى فائدة هذه myomiRs كعلامات حيوية لمراقبة إصابة القلب. مورلي سميث وآخرون. [71] وجد أيضًا أن miR-1202 كان مفيدًا للتمييز بين الاستجابة الجيدة والضعيفة لوضع جهاز المساعدة البطينية (LVAD). بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ وجود تعبير تفاضلي لبعض miRNAs في رفض الطعم الخيفي ، مما يشير إلى فائدتها المحتملة لمراقبة التقدم بعد زراعة القلب [72].

كما تمت دراسة أمراض الأوعية الدموية الأخرى مثل ارتفاع ضغط الدم الرئوي في هذا الصدد. رودس وآخرون. ذكرت أن المستويات المتداولة من miR-150 قد انخفضت في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH) ، كما ارتبط انخفاض مستويات miR-150 في البلازما بضعف البقاء على قيد الحياة لدى هؤلاء المرضى [73]. وي وآخرون. [74] أظهر أن مجموعة معينة من الجزيئات الجزيئية الجزيئية الدائرية كانت غير منظمة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الرئوي (PH) وكانت متناسبة مع درجة PH التي يحددها متوسط ​​الضغط الشرياني الرئوي. تم الإبلاغ عن ارتفاع جزيئات miRNA الأخرى مثل عائلة miR-130/301 [75] و miR-210 [76] ، والتي لها تأثيراتها المسببة في التسبب في مرض PH في الدورة الدموية الرئوية لمرضى PH. كما تم تحديد مير -26 أ المنتشر على أنه ينخفض ​​في الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات ويرتبط ارتباطًا مباشرًا بالحدة الوظيفية لهذا المرض [77]. تم الإبلاغ عن التعبير التفاضلي عن البلازما miRNAs في الانسداد الرئوي الحاد [78] ودرجة الحموضة التجلطية المزمنة [79].

ارتبط وجود عدم انتظام ضربات القلب مثل الرجفان الأذيني (AF) بالتغييرات في تعميم miRNAs. ليو وآخرون. [80] ذكرت أن مستويات البلازما miR-150 كانت أقل بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من الرجفان الأذيني مقارنةً بالضوابط الصحية. تم التحقق من صحة هذه النتائج بشكل مستقل في عدد أكبر من السكان بواسطة McManus et al. [81]. ومن المثير للاهتمام ، في هذه الدراسة ، أن مستويات miR-21 و miR-150 كانت أقل في الرجفان الأذيني المستمر عنها في الرجفان الأذيني الانتيابي ، وزادت بعد الاستئصال بالقسطرة للرجفان الأذيني [81]. علاوة على ذلك ، تم إجراء العديد من المحاولات لإنشاء توقيع miRNAs باستخدام جزيئات miRNAs المنتشرة في العديد من أمراض القلب والأوعية الدموية بما في ذلك أمراض الشرايين المحيطية [82] أو أمراض القلب الخلقية مثل عيب الحاجز البطيني [83].

بالإضافة إلى أدوارهم كمؤشرات حيوية تشخيصية مفترضة ، فقد تم أيضًا التحقيق في القيمة الإنذارية لتعميم الجزيئات الجزيئية في أمراض القلب والأوعية الدموية باستخدام فائدة مختلطة (الجدول 2). لقد ثبت أن المستويات المتداولة لـ miR-133a و miR-208b كانت مرتبطة بجميع أسباب الوفيات عند 6 أشهر في مرضى ACS [84]. ومع ذلك ، أضاف كلا من الحمض الريبي النووي الريبي قيمة تنبؤية إضافية قليلة إلى التروبونين عالي الحساسية. وفقًا لهذه النتيجة ، Eitel et al. [85] ذكرت أيضًا أن تركيز miR-133a المنتشر لا يمكن أن يتنبأ بشكل مستقل بأحداث القلب والأوعية الدموية في مرضى MI بارتفاع مقطع ST بعد التعديل للواسمات التقليدية. تم فقدان الارتباط بين المستويات المتزايدة من miR-208b و miR-499-5p مع زيادة خطر الوفاة أو HF في مرضى MI بعد تعديل تروبونين T [58]. من ناحية أخرى ، تم الإبلاغ عن انخفاض تركيز تعميم miR-150 للتنبؤ بإعادة تشكيل الجهد المنخفض بعد AMI وتفوق أداء N-terminal proBNP في هذا الصدد [86]. بيلبرو وآخرون. [87] ذكرت أن المستويات المنخفضة من miR-652 يمكنها التنبؤ بشكل مستقل HF بعد AMI. علاوة على ذلك ، يبدو أن استخدام لوحة من miRNAs متعددة أو مزيج من miRNAs مع علامات تنبؤية موجودة مثل BNP أو تروبونين القلب يحسن تصنيف المخاطر في هذا السياق [87-89].

الجدول 2

تعميم miRNAs كعلامات حيوية تنبؤية لأمراض القلب والأوعية الدموية

تعميم
ميرناس
معلمة النتيجةتعبير
مرتبط ب
نتيجه ضعيفة
مراجع
ميل -10رفض الطعم الخيفي بعد القلب
الزرع
تحت-
اللائحة
[72]
ميل 16انقباض الجهد المنخفض في 6 أشهر
بعد MI
يصل التنظيم[88]
ميل -27 أانقباض الجهد المنخفض في 6 أشهر
بعد MI
يصل التنظيم[88]
ميل - 29 أLVEDV في 90 يومًا بعد MIيصل التنظيم[138]
ميل - 31رفض الطعم الخيفي بعد القلب
الزرع
يصل التنظيم[72]
ميل -34 أHF في غضون سنة واحدة بعد MIيصل التنظيم[139]
الوفاة أو HF في غضون 6 أشهر
بعد MI
يصل التنظيم[89]
LVEDD في سنة واحدة بعد MIيصل التنظيم[139]
LVEDV في 6 أشهر بعد MIيصل التنظيم[89]
ميل 92aرفض الطعم الخيفي بعد القلب
الزرع
يصل التنظيم[72]
ميل - 101انقباض LV في 6 أشهر
بعد MI
أسفل التنظيم[88]
ميل 126حادث MI في غضون 10 سنواتيصل التنظيم[140]
miR-133aالوفيات لجميع الأسباب في غضون 6
أشهر بعد ACS
يصل التنظيم[84]
MACE في غضون 6 أشهر بعد MIيصل التنظيم[85]
ميل - 133 بإصابة عضلة القلب المبكرة و
الشفاء بعد القلب
الزرع
يصل التنظيم[141]
ميل -134الموت القلبي أو HF في غضون 6
أشهر بعد MI
يصل التنظيم[135]
ميل -150LVEDV بعد MIتحت-
اللائحة
[86]
انقباض الجهد المنخفض في 6 أشهر
بعد MI
تحت-
اللائحة
[88]
البقاء على قيد الحياة في PAHتحت-
اللائحة
[73]
ميل 155الموت القلبي خلال عام واحد
بعد MI
يصل التنظيم[142]
رفض الطعم الخيفي بعد القلب
الزرع
يصل التنظيم[72]
ميل 192HF في غضون سنة واحدة بعد MIيصل التنظيم[139]
ميل - 194HF في غضون سنة واحدة بعد MIيصل التنظيم[139]
LVEDD في سنة واحدة بعد MIيصل التنظيم[139]
ميل 197حادث MI في غضون 10 سنواتتحت-
اللائحة
[140]
ميل -208 بالوفاة أو HF في غضون 30 يومًا
بعد MI
يصل التنظيم[58]
الوفاة أو HF في غضون 6 أشهر
بعد MI
يصل التنظيم[89]
LVEDV في 6 أشهر بعد MIيصل التنظيم[89]
الوفيات لجميع الأسباب في غضون 6
أشهر بعد ACS
يصل التنظيم[84]
ميل - 223حادث MI في غضون 10 سنواتتحت-
اللائحة
[140]
ميل - 328الموت القلبي أو HF في غضون 6
أشهر بعد MI
يصل التنظيم[135]
ميل -380 *الموت القلبي خلال عام واحد
بعد MI
يصل التنظيم[142]
ميل 499-5 صالوفاة أو HF في غضون 30 يومًا
بعد MI
يصل التنظيم[58]
ميل - 652إعادة القبول لـ HF بعد ACSتحت-
اللائحة
[87]
ميل -1202الاستجابة للعلاج بجهاز المساعدة البطينية (LVAD)يصل التنظيم[71]

ACS ، متلازمة الشريان التاجي الحادة HF ، قصور القلب LV ، البطين الأيسر LVAD ، جهاز مساعدة البطين الأيسر LVEDD ، البطين الأيسر نهاية الانبساطي البعد LVEDV ، حجم نهاية البطين الأيسر الانبساطي MACE ، الحدث القلبي الوعائي الرئيسي MI ، احتشاء عضلة القلب PAH ، ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي.

على الرغم من جاذبية قياس الجزيئات المجهرية المتداولة ، إلا أن هناك العديد من التحديات لإثبات فائدتها كمؤشرات بيولوجية تشخيصية أو تنبؤية مثالية في أمراض القلب والأوعية الدموية (الشكل 2). أولاً ، العديد من هذه الجزيئات موجودة في كل مكان ، لذا لا يمكن تحديد المصدر المحدد لهذه الجزيئات في معظم الحالات ، باستثناء بعض الجزيئات المجهرية للقلب أو العضلات المحددة (ما يسمى & # x0201cmyomiRs & # x0201d) [6]. على الرغم من الجهود التي بُذلت مؤخرًا لتحديد مصدر الأنسجة بشكل أكثر تحديدًا من الجزيئات المجهرية التي تم إطلاقها [58 ، 64] ، لا تزال هناك العديد من الأسئلة مثل ما إذا كان تغيير مستويات miRNAs في أمراض القلب والأوعية الدموية يمكن أن يُعزى إلى زيادة التعبير أو التحرر البسيط من الأنسجة التالفة ، وما إذا كان قد تم إطلاقه إن الجزيئات الجزيئية الجزيئية هي مجرد نتاج ثانوي لإصابة الخلايا أو تلعب غرضًا بيولوجيًا فعليًا في تطور المرض أو ظهوره. ثانيًا ، هناك العديد من الأمثلة على نفس ميرنا المتداول أو myomiR الذي تم تغييره في مجموعة متنوعة من الحالات السريرية (الجدول 1). وبالتالي ، سيكون من الضروري النظر في خصوصية السياق في التحديد المستقبلي لفائدة هذه الجزيئات الدقيقة باعتبارها مؤشرات حيوية حقيقية للمرض. ثالثًا ، نظرًا لانخفاض تعبيرها ، يمكن أن يكون من الصعب اكتشاف بعض الجزيئات المجهرية الدقيقة الدورانية الخاصة بالقلب والعضلات وتحديدها بدقة باستخدام الطرق المتاحة حاليًا [90]. إلى جانب احتمال التلوث من خلايا الدم ، يمكن أن يكون قياس هذه الجزيئات الدقيقة محفوفًا بالأخطاء [42]. على هذا النحو ، فإن عددًا من التغييرات في تعميم miRNAs التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في مجموعة متنوعة من حالات أمراض القلب والأوعية الدموية (الجدولان 1 و # x200B و 2) تتطلب التحقق المستقل في مجموعات أكبر من المرضى للتطبيق الحقيقي في الممارسة السريرية. رابعًا ، لا توجد ضوابط داخلية موحدة للتطبيع. على الرغم من الارتفاع المفاجئ في جزيئات miRNAs الخارجية (على سبيل المثال. ، miRNAs المشتقة من الدودة أنواع معينة انيقة) على نطاق واسع في مثل هذه التحليلات [9] ، وقد تم استخدام طرق بديلة للتطبيع باستخدام عناصر تحكم ميرنا الذاتية [53] أو حجم البلازما [91] ، وغالبًا مع تأثيرات متفاوتة على الكميات النهائية. خامسًا ، توجد بالتأكيد اختلافات بين الأفراد وداخل الفرد في تعميم التعبير ميرنا ، لا سيما اعتمادًا على الوقت من اليوم ، والنظام الغذائي أو التغذية ، أو الجنس [92 ، 93] ، بالإضافة إلى مستوى النشاط أو اللياقة البدنية [63 ، 94]. لذلك ، لا توجد قيم مرجعية لـ & # x0201c تعبير طبيعي & # x0201d للتفسير السريري السهل. أخيرًا ، لا يزال من غير الواضح أي نوع من نظام الفحص لقياسات ميرنا سيكون مثاليًا للاستخدام السريري ، مع الاحتمالات بما في ذلك تفاعل البلمرة المتسلسل الكمي مقابل تسلسل الجيل التالي. سمحت التطورات الحديثة في كلا النظامين بالتقييم المتزامن للعديد من miRNAs مع حساسية محسّنة. ومع ذلك ، فإن قرار تشخيص أمراض القلب والأوعية الدموية مطلوب عادة بشكل عاجل ، خاصة في ACS. لذلك ، قد تحتاج تقنيات القياس الكمي الأكثر سرعة وحساسية إلى التطوير في المستقبل إذا كانت الجزيئات المجهرية المتداولة مفيدة كمؤشرات حيوية قابلة للتطبيق سريريًا [95].

على الرغم من أن miRNAs لها العديد من الميزات الجذابة للدراسة في مجرى الدم المنتشر ، إلا أنه لا يزال هناك العديد من التحديات لتأسيس miRNAs المتداولة كمؤشرات حيوية مفيدة سريريًا. وتشمل هذه التوزيعات غير المحددة للأنسجة أو الأعضاء ، وانخفاض تركيز المصل / البلازما ، والاختلافات الواسعة بين الأفراد أو داخل الأفراد ، وغياب الضوابط للتطبيع ، وغياب طرق القياس الكمي الموحدة.


توقع جمعية أمراض ميرنا مع عامل المصفوفة التعاوني

كواحد من العوامل في عائلة الحمض النووي الريبي غير المشفر ، تشارك microRNAs (miRNAs) في تطوير وتطور العديد من الأمراض المعقدة. يعد التعرف التجريبي على ارتباط مرض ميرنا مكلفًا ويستغرق وقتًا طويلاً. لذلك ، من الضروري تصميم خوارزميات فعالة لتحديد ارتباط مرض ميرنا الجديد. في هذه الورقة ، قمنا بتطوير الطريقة الحسابية لعامل المصفوفة التعاونية للتنبؤ بجمعية أمراض ميرنا (CMFMDA) لتحديد ارتباطات أمراض ميرنا المحتملة من خلال دمج التشابه الوظيفي ميرنا والتشابه الدلالي للمرض وجمعيات أمراض ميرنا التي تم التحقق منها تجريبياً. أثبتت التجارب أن CMFMDA تحقق الغرض المقصود وقيم التطبيق مع وقت استهلاكي قصير ودقة عالية في التنبؤ. بالإضافة إلى ذلك ، استخدمنا CMFMDA على أورام المريء وأورام الكلى للكشف عن miRNAs المحتملة ذات الصلة. نتيجة لذلك ، تم تأكيد 84 ٪ و 82 ٪ من أفضل 50 زوجًا من مرض ميرنا لهذين المرضين عن طريق التجربة. ليس هذا فقط ، ولكن أيضًا يمكن تطبيق CMFMDA على أمراض جديدة و miRNAs جديدة دون أي ارتباطات معروفة ، والتي تتغلب على عيوب العديد من الأساليب الحسابية السابقة.

1 المقدمة

MicroRNAs (miRNAs) هي فئة من الرنا القصير غير المشفر (19

25 nt) ، والتي تنظم بشكل طبيعي التعبير الجيني وإنتاج البروتين عن طريق استهداف الرنا المرسال (mRNAs) على مستوى ما بعد النسخ [1–9]. منذ أن تم العثور على أول جهازي miRNA lin-4 و let-7 في عامي 1993 و 2000 [10 ، 11] ، تم اكتشاف الآلاف من miRNAs في الكائنات حقيقية النواة التي تتراوح من الديدان الخيطية إلى البشر. يحتوي أحدث لحم الغزال من miRBase على 26845 إدخالًا وتم اكتشاف أكثر من 2000 miRNAs في الإنسان [12-14]. مع تطور المعلوماتية الحيوية وتقدم المشاريع المتعلقة بـ miRNA ، تركز الأبحاث تدريجياً على وظيفة miRNAs. أظهرت الدراسات الحالية أن الجزيئات الدقيقة تشارك في العديد من العمليات البيولوجية المهمة [15 ، 16] ، مثل تمايز الخلايا [17] ، والتكاثر [18] ، ونقل الإشارات [19] ، والعدوى الفيروسية [20] ، وما إلى ذلك. لذلك ، من السهل أن نجد أن الجزيئات المجهرية لها علاقة وثيقة بمختلف الأمراض البشرية المعقدة [12 ، 21-26]. على سبيل المثال ، وجد الباحثون أن mir-433 يتم تنظيمه في سرطان المعدة عن طريق تنظيم التعبير عن GRB2 ، وهو بروتين معروف مرتبط بالورم [27]. لا يمكن أن يعمل Mir-126 فقط كمثبط لقمع نمو خلايا سرطان القولون والمستقيم من خلال الإفراط في التعبير ، ولكن يمكن أيضًا أن يساعد في التمييز بين أنسجة القولون والمستقيم الخبيثة والطبيعية [28]. الى جانب ذلك ، تغيير مير -17

92 التعبير العنقودي ميرنا له علاقة وثيقة مع نمو كيس الكلى في مرض الكلى المتعدد الكيسات [29]. بالنظر إلى العلاقة الوثيقة بين ميرنا والمرض ، يجب أن نحاول جميع الوسائل للتنقيب عن جميع الارتباطات الكامنة بين ميرنا والمرض وتسهيل التشخيص والوقاية والعلاج من الأمراض البشرية المعقدة [30-33]. ومع ذلك ، فإن استخدام الأساليب التجريبية لتحديد ارتباط مرض ميرنا مكلف ويستغرق وقتًا طويلاً. نظرًا لأن النظريات المتعلقة بـ miRNA أصبحت أكثر شيوعًا ، مثل نموذج التنبؤ حول miRNA والمرض ، ووظيفة miRNA في العمليات البيولوجية ، ومسارات الإشارات ، هناك حاجة ماسة إلى علاجات جديدة لعلاج الأمراض المعقدة ، فمن الضروري تطوير طرق حسابية قوية للكشف عن ارتباطات محتملة لأمراض ميرنا [12 ، 15 ، 20 ، 34-40].

أظهرت الدراسات السابقة أن الجزيئات المجهرية المتشابهة وظيفيًا تظهر دائمًا في أمراض متشابهة ، لذلك تم اقتراح العديد من النماذج الحسابية لتحديد ارتباطات مرض ميرنا الجديدة [13 ، 41-46]. على سبيل المثال ، جيانغ وآخرون. [31] تحليل نموذج التنبؤ الجيني للمرض وتحسينه ، وقدم مبدأ التوزيع الهندسي الفائق وكيفية استخدامه ، وناقش تطبيقه في نموذج التنبؤ وتأثيره الفعلي. من أجل إدراك وظيفة التنبؤ للنموذج المحسّن ، استخدموا أنواعًا مختلفة من مجموعات البيانات بما في ذلك بيانات التشابه الوظيفي لـ miRNA ، وبيانات تشابه النمط الظاهري للمرض ، وبيانات ارتباط المرض البشري المعروف بـ miRNA. لذلك ، تتأثر دقة التنبؤ لهذه الطريقة بشكل كبير بمعلومات الجوار miRNA والتنبؤ بالتفاعل الهدف miRNA. Chen et al. [47] ذكرت طريقة جديدة لـ HGIMDA لتحديد ارتباط مرض ميرنا الجديد باستخدام استدلال الرسم البياني غير المتجانس. يمكن أن تحصل هذه الخوارزمية على دقة تنبؤ أفضل من خلال دمج ارتباطات مرض ميرنا المعروفة ، والتشابه الوظيفي ميرنا ، والتشابه الدلالي للمرض ، وتشابه نواة ملف تعريف التفاعل الغاوسي للأمراض و miRNAs. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تطبيق HGIMDA على الأمراض الجديدة و miRNAs الجديدة التي ليس لها أي ارتباط معروف. لي وآخرون. [48] ​​اقترح إكمال النموذج الحسابي مصفوفة لتوقع ارتباط مرض ميرنا (MCMDA) للتنبؤ بجمعيات مرض ميرنا. يستخدم هذا النموذج فقط ارتباطات مرض ميرنا المعروفة وحقق أداء تنبؤ أفضل. يتمثل الحد من MCMDA في أنه لا يمكن تطبيقه على الأمراض الجديدة و miRNAs الجديدة التي ليس لها أي ارتباط معروف. أنت وآخرون. [49] وضع نموذج للتنبؤ بجمعية أمراض ميرنا المبنية على المسار (PBMDA) للتنبؤ بجمعيات مرض ميرنا من خلال دمج ارتباطات مرض ميرنا البشرية المعروفة ، والتشابه الوظيفي ميرنا ، والتشابه الدلالي للمرض ، وتشابه نواة ملف التفاعل الغاوسي مع ميرنا والأمراض. تم استخدام خوارزمية بحث العمق الأولى في هذا النموذج لتحديد ارتباطات مرض ميرنا الجديدة. بالاستفادة من الخوارزمية الفعالة ومجموعات البيانات البيولوجية الموثوقة ، يتمتع PBMDA بأداء تنبؤ أفضل. علاوة على ذلك ، Xu et al. [50] قدم نهجًا لتحديد miRNAs المتعلقة بالأمراض من خلال الشبكة المستهدفة غير المنظمة للـ miRNA (MTDN). علاوة على ذلك ، من أجل التمييز والتعرف على miRNAs المتعلقة بالأمراض من المرشح ، تم اقتراح مصنف SVM استنادًا إلى وظيفة الأساس الشعاعي وحزمة lib SVM. أظهرت الأبحاث أن miRNAs يمكن أن تتفاعل وظيفيًا مع العوامل البيئية (EFs) للتأثير على الأمراض البشرية المعقدة وتحديدها. اقترح تشين [51] نموذج miREFRWR للتنبؤ بالعلاقة بين المرض وتفاعلات miRNA-EF. تم تطبيق نظرية المشي العشوائي على شبكة تشابه ميرنا وشبكة تشابه إي أف. بالإضافة إلى ذلك ، تم أيضًا استخدام تشابه التركيب الكيميائي للدواء ، وتشابه وظيفة ميرنا ، والتشابه القائم على الشبكة في miREFRWR. استنادًا إلى مجموعات البيانات البيولوجية هذه وطريقة الحساب الفعالة ، يمكن أن تكون miREFRWR أداة فعالة في علم الأحياء الحسابي. ما هو أكثر من ذلك ، تشين وآخرون. [52] اقترح أيضًا نموذجًا حسابيًا RKNNMDA للتنبؤ بالارتباطات المحتملة بين ميرنا والمرض. تم دمج أربع مجموعات بيانات بيولوجية ، ورابطات أمراض ميرنا البشرية التي تم التحقق منها تجريبياً ، والتشابه الوظيفي ميرنا ، والتشابه الدلالي للمرض ، وتشابه نواة ملف تعريف التفاعل الغاوسي لـ miRNAs والأمراض في RKNNMDA. يمكن أن نجد أن دقة التنبؤ لـ RKNNMDA ممتازة. علاوة على ذلك ، يمكن تطبيق RKNNMDA على الأمراض الجديدة التي لا تحتوي على أي معلومات معروفة عن ميرنا.

بشكل عام ، لا يزال نموذج التنبؤ الحالي على ارتباط مرض ميرنا يظهر بعض أوجه القصور. على سبيل المثال ، مجموعات البيانات غير الموثوقة لها تأثير كبير على دقة نموذج التنبؤ ، مثل تفاعلات الهدف ميرنا وجمعيات الجينات المرضية. بالإضافة إلى ذلك ، بالنسبة للـ miRNAs والأمراض التي ليس لها أي ارتباط معروف ، لا يمكننا استخدام بعض النماذج الحالية للتنبؤ بالمعلومات ذات الصلة. بعبارة أخرى ، نحن بحاجة إلى تصميم وتطوير نموذج حسابي جديد وفعال. وفقًا للافتراض القائل بأن miRNAs المتشابهة وظيفيًا تظهر دائمًا في أمراض مماثلة ، نقدم نموذج عامل المصفوفة التعاوني لتنبؤ جمعية أمراض ميرنا (CMFMDA) للكشف عن ارتباط جديد بمرض ميرنا من خلال دمج ارتباطات مرض ميرنا التي تم التحقق من صحتها تجريبياً ، والتشابه الوظيفي ميرنا المعلومات ، ومعلومات التشابه الدلالي للمرض. بالنسبة لـ CMFMDA ، يمكننا الحصول على نتائج الاختبار الخاصة به بثلاث طرق مختلفة: السيرة الذاتية ذات 5 أضعاف ، و LOOCV المحلي ، و LOOCV العالمي. AUCs لهذه الطرق الثلاث هي 0.8697 و 0.8318 و 0.8841 ، على التوالي ، مما يشير إلى أن CMFMDA هو نموذج تنبؤ موثوق وفعال. ثم نستخدم حالتين: أورام المريء وأورام الكلى لتقييم أداء CMFMDA. في كل من هذين المرضين المهمين ، تم تأكيد 42 و 41 من أفضل 50 ارتباطًا متوقعًا لمرض ميرنا من خلال الأدبيات التجريبية الحديثة ، على التوالي. بالإضافة إلى ذلك ، تظهر التجارب أنه يمكن تطبيق CMFMDA للأمراض و miRNAs دون أي ارتباط معروف.

2. المواد والأساليب

2.1. جمعيات أمراض ميرنا البشرية

لقد حصلنا على معلومات حول الارتباطات بين ميرنا والمرض من HMDD ، بما في ذلك 5430 جمعية أمراض ميرنا البشرية المؤكدة تجريبياً حول 383 مرضاً و 495 ميرناس. مصفوفة الجوار

مقترح لوصف العلاقة بين ميرنا والمرض. إذا كانت ميرنا

يرتبط بالمرض

هي 1 ، وإلا 0. علاوة على ذلك ، أعلنا عن متغيرين nm و nd لتمثيل عدد miRNAs والأمراض التي تم فحصها في هذه الورقة ، على التوالي.

2.2. التشابه الوظيفي MiRNA

استنادًا إلى افتراض أن الجزيئات المجهرية ذات الوظائف المتشابهة تعتبر متورطة في أمراض مماثلة ، فإن Wang et al. [42] قدم طريقة لحساب درجة التشابه الوظيفي للـ miRNA. قمنا بتنزيل درجات التشابه الوظيفي لـ miRNA من http://www.cuilab.cn/files/images/cuilab/misim.zip وقمنا بإنشائها مصفوفة

لتمثيل شبكة تشابه وظائف miRNA ، حيث يمثل الكيان درجة التشابه الوظيفي بين miRNA و.

2.3 التشابه الدلالي للمرض

في هذه الورقة ، يمكن وصف المرض بأنه رسم بياني دوري موجه (DAG) و

تم استخدامه لوصف المرض ، حيث توجد مجموعة العقدة بما في ذلك جميع العقد السلفية لنفسها وهي مجموعة الروابط المقابلة بما في ذلك الحواف المباشرة من العقد الأصلية إلى العقد الفرعية. يتم تعريف القيمة الدلالية للمرض على النحو التالي:


التنبؤ بجمعيات مرض ميرنا بناءً على مرجح K-أقرب جيران معروف وإسقاط تناسق الشبكة

MicroRNAs (miRNA) هي نوع من جزيئات الحمض النووي الريبي غير المشفرة التي تكون فعالة في تكوين وتطور العديد من الأمراض المختلفة. أفادت العديد من الأبحاث أن miRNAs تلعب دورًا رئيسيًا في الوقاية من الأمراض البشرية المعقدة وتشخيصها وعلاجها. في السنوات الأخيرة ، بذل الباحثون جهدًا هائلاً للعثور على العلاقات المحتملة بين الحمض النووي الريبي والأمراض. نظرًا لأن التقنيات التجريبية المستخدمة للعثور على علاقات مرض ميرنا الجديدة تستغرق وقتًا طويلاً ومكلفة ، فقد تم تطوير العديد من التقنيات الحسابية. في هذه الدراسة ، تم اقتراح تقنيات الإسقاط الموزون لأقرب الجيران المعروفين وتقنيات إسقاط تناسق الشبكة للتنبؤ بعلاقات مرض ميرنا الجديدة باستخدام أنواع مختلفة من المعرفة مثل علاقات مرض ميرنا المعروفة ، والتشابه الوظيفي لميرنا ، والتشابه الدلالي للمرض. تم حساب متوسط ​​AUC قدره 0.9037 و 0.9168 في طريقتنا بمقدار 5 أضعاف وإلغاء التحقق من الصحة المتقاطعة ، على التوالي. تم تطبيق دراسات الحالة على أورام الثدي والرئة والقولون لإثبات أداء تقنيتنا المقترحة ، وأكدت النتائج الموثوقية التنبؤية لهذه الطريقة. لذلك ، أظهرت النتائج التجريبية المبلغ عنها أنه يمكن استخدام طريقتنا المقترحة كنموذج حسابي موثوق به للكشف عن العلاقات المحتملة بين miRNAs والأمراض.


EBAانحلال البشرة الفقاعي المكتسب
eQTLالتعبير عن السمة الكمية loci / locus
lncRNARNA طويل غير مشفر
ميرنامايكرو آر إن إيه
QTLموضع / موضع السمات الكمية
SnoRNAالحمض النووي الريبي النووي الصغير
SnRNARNA نووي صغير

ملف إضافي

مخطط انسيابي يصف سير عمل التحليل. يوفر مخطط التدفق نظرة عامة على التحليل الذي تم إجراؤه لفهم تنظيم miRNAs ومساهمتها في النمط الظاهري للمرض. الشكل S2 يتم الوصول إلى شبكة التفاعل عبر برنامج IPA من أجل epistasis لـ miR-501. يصور الرسم البياني الجينات المتفاعلة التي تم تحديدها من مسح epistasis لـ miRNA miR-501 في الكروموسوم 1 والكروموسوم 2. يوضح الرسم البياني جميع التفاعلات الجينية المعروفة بين الموقعين حيث تكون الجينات الملونة باللون الأصفر من موضع على الكروموسوم 2 والأخضر من موضع على الكروموسوم 1. يوضح الخط الأحمر المسار المحتمل لتنظيم miR-501. الشكل S3 التحقق من صحة qRT-PCR لتعبير miR-223 في EBA وجلد الفئران الطبيعي. (ZIP 637 كيلوبايت)


المواد التكميلية الإلكترونية متاحة على الإنترنت على https://doi.org/10.6084/m9.figshare.c.5015282.

تم النشر بواسطة الجمعية الملكية بموجب شروط رخصة المشاع الإبداعي http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ، والتي تسمح بالاستخدام غير المقيد ، بشرط ذكر المؤلف الأصلي والمصدر.

مراجع

Hosaka T، Yamashita T، Tamaoka A، Kwak S

. 2019 الحمض النووي الريبي خارج الخلية كعلامات حيوية للتصلب الجانبي الضموري المتقطع وأمراض التنكس العصبي الأخرى. كثافة العمليات جيه مول. علوم. 20، 3148. (doi: 10.3390 / ijms20133148) Crossref، ISI، Google Scholar

. 2017 المرحلة الأولى من التجارب السريرية لسلامة L-serine لمرضى ALS. ضموري. سكلير الجانبي. أمام. ديجينير. 18، 107-111. (دوى: 10.1080 / 21678421.2016.1221971) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2006 تحديد المؤشرات الحيوية المحتملة للسائل النخاعي في التصلب الجانبي الضموري. علم الأعصاب 66، 1218-1222. (دوى: 10.1212 / 01.wnl.0000203129.82104.07) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2001 انخفاض امتصاص الصفيحات الجلوتامات في المرضى الذين يعانون من التصلب الجانبي الضموري. علم الأعصاب 56، 270-272. (دوى: 10.1212 / WNL.56.2.270) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2015 مستويات السلسلة الثقيلة للخيوط العصبية في البلازما وتطور المرض في التصلب الجانبي الضموري: رؤى من دراسة طولية. J. نيورول. جراحة الأعصاب. الطب النفسي 86، 565-573. (دوى: 10.1136 / jnnp-2014-307672) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

لابرا J ، مينون بي ، بيث ك ، موريسون إس ، فوسيك إس

. 2016 معدل تطور المرض: علامة بيولوجية تنبؤية في ALS. J. نيورول. جراحة الأعصاب. الطب النفسي 87، 628-632. (دوى: 10.1136 / jnnp-2015-310998) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Shepheard SR و Wuu J و Cardoso M و Wiklendt L و Dinning PG و Chataway T و Schultz D و Benatar M و Rogers ML

. 2017 البول p75ECD: مؤشر حيوي تنبؤي وتطور المرض وديناميكا الدواء في ALS. علم الأعصاب 88، 1137-1143. (دوى: 10.1212 / WNL.0000000000003741) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2019 الأداء التشخيصي والإنذاري للخيوط العصبية في ALS. أمام. نيورول. 9، 1167. (doi: 10.3389 / fneur.2018.01167) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

Simpson EP، Henry YK، Henkel JS، Smith RG، Appel SH

. 2004 زيادة بيروكسيد الدهون في مصل مرضى ALS: علامة بيولوجية محتملة لعبء المرض. علم الأعصاب 62، 1758-1765. (دوى: 10.1212 / WNL.62.10.1758) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Boylan K و Yang C و Crook J و Overstreet K و Heckman M و Wang Y و Borchelt D و Shaw G

. 2009 النشاط المناعي للوحدة الفرعية H للخيوط العصبية المحورية الفسفورية (pNF-H) في دم قوارض نموذج ALS ومرضى ALS: تقييم الدم pNF-H كمؤشر حيوي محتمل لـ ALS. J. نيوروتشيم. 111، 1182-1191. (دوى: 10.1111 / j.1471-4159.2009.06386.x) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

ويلسون إم إي ، بومازا الأول ، لاكوميس دي ، بوزر آر

. 2010 Cystatin C: علامة بيولوجية مرشحة للتصلب الجانبي الضموري. بلوس واحد 5، e15133. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0015133) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

Bede P ، Bokde ALW ، Byrne S ، Elamin M ، Fagan AJ ، Hardiman O

. 2012 علامات الحبل الشوكي في ALS: اعتبارات التشخيص والعلامات الحيوية. ضموري. سكلير الجانبي. 13، 407-415. (دوى: 10.3109 / 17482968.2011.649760) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2012 تصوير المعاوقة الكهربائية كمؤشر حيوي لتقييم تطور التصلب الجانبي الضموري. ضموري. سكلير الجانبي. 13، 439-445. (دوى: 10.3109 / 17482968.2012.688837) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Tarasiuk J، Kułakowska A، Drozdowski W، Kornhuber J، Lewczuk P

. 2012 علامات CSF في التصلب الجانبي الضموري. J. العصبية ترانسم. 119، 747-757. (دوى: 10.1007 / s00702-012-0806-y) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Feneberg E، Steinacker P، Lehnert S، Schneider A، Walther P، Thal DR، Linsenmeier M، Ludolph AC، Otto M

. 2014 دور محدود لـ TDP-43 المجاني كأداة تشخيصية في الأمراض التنكسية العصبية. ضموري. سكلير الجانبي. أمام. ديجينير. 15، 351-356. (دوى: 10.3109 / 21678421.2014.905606) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2015 السلسلة الخفيفة للخيوط العصبية: علامة بيولوجية تنبؤية في التصلب الجانبي الضموري. علم الأعصاب 84، 2247-2257. (دوى: 10.1212 / WNL.0000000000001642) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2012 مراقبة التغيرات البروتينية في السائل الدماغي النخاعي في التصلب الجانبي الضموري: العقبات ووجهات النظر في ترجمة لوحة علامات جديدة إلى العيادة. بلوس واحد 7، e44401. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0044401) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 2018 الحد الأدنى من المعلومات لدراسات الحويصلات خارج الخلية 2018 (MISEV2018): بيان موقف الجمعية الدولية للحويصلات خارج الخلية وتحديث إرشادات MISEV2014. J. إكستراسيل. حويصلات 7، 1535750. (دوى: 10.1080 / 20013078.2018.1535750) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Cheruiyot C ، Pataki Z ، Ramratnam B ، Li M

. 2018 التحليل البروتيني للإكسوسومات وتطبيقاتها في عدوى فيروس العوز المناعي البشري -1. كلين البروتيوم. تطبيق 12، 1700142. (دوى: 10.1002 / prca.201700142) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

. 2018 ملف تعريف miRNA المرتبط بـ Exosome كأداة تشخيصية لرصد استجابة العلاج في مرضى التصلب المتعدد. FASEB J. 32، 4241-4246. (دوى: 10.1096 / fj.201701533R) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Meng Y، Sun J، Wang X، Hu T، Ma Y، Kong C، Piao H، Yu T، Zhang G

. 2019 Exosomes: وسيلة واعدة لتشخيص سرطان الثدي. تكنول. الدقة السرطان. يعامل. 18، 1533033818821421. (دوى: 10.1177 / 1533033818821421) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

شي م ، جيانغ واي ، يانغ إل ، يان إس ، وانغ واي جي ، لو إكس جي

. 2018 انخفاض مستويات المصل الخارجي miR-638 يتنبأ بسوء التشخيص في سرطان الخلايا الكبدية. J. الخلية. بيوتشيم. 119، 4711-4716. (دوى: 10.1002 / jcb.26650) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Chen B، Xia Z، Deng YN، Yang Y، Zhang P، Zhu H، Xu N، Liang S

. 2019 المؤشرات الحيوية الناشئة للـ microRNA لتشخيص سرطان القولون والمستقيم والتنبؤ به. افتح بيول. 9، 180212. (دوى: 10.1098 / rsob.180212) الرابط ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Wu HZY، Ong KL، Seeher K، Armstrong NJ، Thalamuthu A، Brodaty H، ​​Sachdev P، Mather K

. 2015 تعميم microRNAs كعلامات حيوية لمرض الزهايمر: مراجعة منهجية. J. مرض الزهايمر. 49، 755-766. (دوى: 10.3233 / JAD-150619) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

Zheng X و Zhang Y و Yue P و Liu L و Wang C و Zhou K و Hua Y و Wu G و Li Y

. 2019 الأهمية التشخيصية لتعميم الجزيئات المجهرية في الذئبة الحمامية الجهازية. بلوس واحد 14، e0217523. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0217523) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 2019 مراجعة للمؤشرات الحيوية MicroRNA في إصابات الدماغ الرضحية. ياء إكسب. نيوروسسي. 13، 117906951983228. (دوى: 10.1177 / 1179069519832286) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

Zhou SS و Jin JP و Wang JQ و Zhang ZG و Freedman JH و Zheng Y و Cai L

. 2018 MiRNAS في أمراض القلب والأوعية الدموية: المؤشرات الحيوية المحتملة والأهداف العلاجية وتحديات المراجعة-مقالة. اكتا فارماكول. الخطيئة. 39، 1073-1084. (دوى: 10.1038 / aps.2018.30) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Roser AE، Caldi Gomes L، Schünemann J، Maass F، Lingor P

. 2018 تعميم miRNAs كمؤشرات بيولوجية تشخيصية لمرض باركنسون. أمام. نيوروسسي. 12، 625. (doi: 10.3389 / fnins.2018.00625) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

Piket E ، Zheleznyakova GY ، Kular L ، Jagodic M

. 2019 RNAs الصغيرة غير المشفرة كلاعبين مهمين ، ومؤشرات حيوية وأهداف علاجية في التصلب المتعدد: نظرة عامة شاملة. J. الذاتي. 101، 17-25. (دوى: 10.1016 / j.jaut.2019.04.002) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Vaishya S ، Sarwade RD ، Seshadri V

. 2018 MicroRNA والبروتينات والمستقلبات كمؤشرات حيوية جديدة لمقدمات السكري والسكري والمضاعفات ذات الصلة. أمام. إندوكرينول. (لوزان) 9، 180. (doi: 10.3389 / fendo.2018.00180) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

Mustapic M، Eitan E، Werner JKJ، Berkowitz ST، Lazaropoulos MP، Tran J، Goetzl EJ، Kapogiannis D

. 2017 حويصلات البلازما خارج الخلية المخصبة لأصل الخلايا العصبية: نافذة محتملة على العمليات المرضية في الدماغ. أمام. نيوروسسي. 11، 278. (doi: 10.3389 / FNINS.2017.00278) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

بروكس بي آر ، ميلر آر جي ، سواش إم ، مونسات تل

. 2000 إعادة النظر في El Escorial: معايير منقحة لتشخيص التصلب الجانبي الضموري. ضموري. سكلير الجانبي. 1، 293-299. (دوى: 10.1080 / 146608200300079536) الباحث العلمي من Google

. 2011 Cutadapt يزيل تسلسل المحول من قراءات التسلسل عالي الإنتاجية. EMBnet.journal 17، 10. (دوى: 10.14806 / ej.17.1.200) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 2012 محاذاة سريعة للقراءة مع Bowtie 2. نات. أساليب 9، 357-359. (دوى: 10.1038 / nmeth.1923) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

روبنسون MD ، مكارثي دي جي ، سميث جي كي

. 2009 edgeR: حزمة موصل حيوي لتحليل التعبير التفاضلي لبيانات التعبير الجيني الرقمي. المعلوماتية الحيوية 26، 139-140. (دوى: 10.1093 / المعلوماتية الحيوية / btp616) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2010 طريقة تطبيع القياس لتحليل التعبير التفاضلي لبيانات RNA-seq. جينوم بيول. 11، R25. (دوى: 10.1186 / gb-2010-11-3-r25) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

كوزومارا أ ، غريفيث جونز إس

. 2014 miRBase: التعليق على جزيئات microRNAs عالية الثقة باستخدام بيانات التسلسل العميق. الدقة الأحماض النووية. 42، D68-D73. (دوى: 10.1093 / nar / gkt1181) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 2009 إرشادات MIQE: الحد الأدنى من المعلومات لنشر تجارب PCR الكمية في الوقت الحقيقي. كلين. تشيم. 55، 611-622. (دوى: 10.1373 / clinchem.2008.112797) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

أندرسن سي إل ، جنسن جل ، أورنتوفت تي إف

. 2004 تطبيع بيانات النسخ العكسي الكمي في الوقت الحقيقي - PCR: نهج تقدير التباين القائم على النموذج لتحديد الجينات المناسبة للتطبيع ، المطبق على مجموعات بيانات سرطان المثانة والقولون. الدقة السرطان. 64، 5245-5250. (دوى: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0496) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Vandesompele J، De Preter K، Pattyn F، Poppe B، Van Roy N، De Paepe A، Speleman F.

2002 التطبيع الدقيق لبيانات RT-PCR الكمية في الوقت الفعلي عن طريق المتوسط ​​الهندسي للعديد من جينات التحكم الداخلي. جينوم بيول. 3، بحث 0034. (دوى: 10.1186 / gb-2002-3-7-research0034) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 2013 توحيد طرق جمع العينات وعزلها وتحليلها في أبحاث الحويصلات خارج الخلية. J. إكستراسيل. حويصلات 2، 20360. (دوى: 10.3402 / jev.v2i0.20360) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

Hill AF، Pegtel DM، Lambertz U، Leonardi T، O'Driscoll L، Pluchino S، Ter-Ovanesyan D، Nolte-‘t Hoen ENM

. 2013 ورقة موقف ISEV: تحليل الحمض النووي الريبي خارج الخلية والمعلوماتية الحيوية. J. إكستراسيل. حويصلات 2، 22859. (دوى: 10.3402 / jev.v2i0.22859) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

Katsu M و Hama Y و Utsumi J و Takashina K و Yasumatsu H و Mori F و Wakabayashi K و Shoji M و Sasaki H

. 2019 ملامح تعبير MicroRNA للحويصلات خارج الخلية المشتقة من الخلايا العصبية في البلازما من مرضى التصلب الجانبي الضموري. نيوروسسي. بادئة رسالة. 708، 134176. (دوى: 10.1016 / j.neulet.2019.03.048) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2012 تعديل الخلايا الوحيدة الالتهابية باستخدام توقيع جيني فريد من نوع microRNA يخفف من التصلب الجانبي الضموري الفأري. J. كلين. استثمار. 122، 3063-3087. (دوى: 10.1172 / JCI62636) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

De Felice B، Guida M، Guida M، Coppola C، De Mieri G، Cotrufo R.

2012 توقيع ميرنا في الكريات البيض من التصلب الجانبي الضموري المتقطع. الجين 508، 35-40. (دوى: 10.1016 / j.gene.2012.07.058) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2017 Serum miRNAs miR-206 و 143-3p و 374b-5p كمؤشرات حيوية محتملة للتصلب الجانبي الضموري (ALS). نيوروبيول. شيخوخة 55، 123-131. (دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2017.03.027) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Liguori M و Nuzziello N و Introna A و Consiglio A و Licciulli F و D'Errico E و Scarafino A و Distaso E و Simone IL

. 2018 عدم تنظيم الرنا الميكروي وشبكات الجينات المستهدفة في الدم المحيطي للمرضى الذين يعانون من التصلب الجانبي الضموري المتقطع. أمام. مول. نيوروسسي. 11، 288. (doi: 10.3389 / fnmol.2018.00288) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

. 2018 ربط المصل الجزئي والمعايير السريرية في التصلب الجانبي الضموري. عصب عضلي 58، 261-269. (دوى: 10.1002 / mus.26106) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Vrabec K، Boštjančič E، Koritnik B، Leonardis L، Dolenc Grošelj L، Zidar J، Rogelj B، Glavač D، Ravnik-Glavač M

. 2018 التعبير التفاضلي للعديد من miRNAs والجينات المضيفة AATK و DNM2 في الكريات البيض لمرضى ALS المتقطع. أمام. مول. نيوروسسي. 11، 106. (دوى: 10.3389 / fnmol.2018.00106) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2014 miR-338-3p يظهر بشكل مفرط في الدم ، CFS ، المصل والحبل الشوكي من مرضى التصلب الجانبي الضموري المتقطع. علم الوراثة العصبية 15، 243-253. (دوى: 10.1007 / s10048-014-0420-2) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

تويفونين جم ، مانزانو آر ، أوليفان إس ، سرقسطة بي ، غارسيا-ريدوندو أ ، أوستا R

. 2014 MicroRNA-206: مرشح مرمز حيوي متداول محتمل للتصلب الجانبي الضموري. بلوس واحد 9، e89065. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0089065) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

تاكاهاشي I ، Hama Y ، Matsushima M ، Hirotani M ، Kano T ، Hohzen H ، Yabe I ، Utsumi J ، Sasaki H

. 2015 تحديد الحمض النووي الريبي الدقيق في البلازما كعلامة بيولوجية لمرض التصلب الجانبي الضموري المتقطع. مول. مخ 8، 67. (دوى: 10.1186 / s13041-015-0161-7) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Chen Y و Wei Q و Chen X و Li C و Cao B و Ou R و Hadano S و Shang H-F

. 2016 انحراف تعبير miRNAs في الكريات البيض من التصلب الجانبي الضموري المتقطع. أمام. مول. نيوروسسي. 9، 69. (doi: 10.3389 / fnmol.2016.00069) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

de Andrade HMT، de Albuquerque M، Avansini SH، de Rocha SC، Dogini DB، Nucci A، Carvalho B، Lopes-Cendes I

. 2016 MicroRNAs-424 و 206 هي علامات تنبؤية محتملة في بداية التصلب الجانبي الضموري في العمود الفقري. J. نيورول. علوم. 368، 19-24. (دوى: 10.1016 / j.jns.2016.06.046) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Tasca E ، Pegoraro V ، Merico A ، Angelini C.

. 2016 تعميم microRNAs كعلامات حيوية لتمايز العضلات وضمورها في ALS. كلين. نيوروباتول. 35، 22-30. (دوى: 10.5414 / NP300889) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2017 تعميم microRNAs المخصب بالدماغ كمؤشرات حيوية جديدة لاكتشاف وتمييز الأمراض التنكسية العصبية. الدقة الزهايمر. هناك. 9، 1-13. (دوى: 10.1186 / s13195-017-0316-0) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

والر آر ، وايلز إم ، وهيث بي آر ، وكازوكا إم ، وولف إتش ، وشو بي جي ، وكيربي جي

. 2018 تسلسل الحمض النووي الريبي الصغير للتصلب الجانبي الضموري المتقطع للسائل الدماغي النخاعي يكشف عن miRNAs المعبر عنها تفاضليًا المتعلقة بالنشاط العصبي والدبقي. أمام. نيوروسسي. 11، 731. (doi: 10.3389 / fnins.2017.00731) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

Benoist M، Palenzuela R، Rozas C، Rojas P، Tortosa E، Morales B، González-Billault C، Ávila J، Esteban JA

. مطلوب تنشيط Rac المعتمد على MAP1B لعام 2013 من أجل الالتقام الخلوي لمستقبلات AMPA أثناء الاكتئاب طويل الأمد. EMBO J. 32، 2287-2299. (دوى: 10.1038 / emboj.2013.166) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2012 تنظيم التغايرية الوظيفية للوحدة الأحادية بواسطة miR-146a و Relb. مندوب الخلية. 1، 317-324. (دوى: 10.1016 / j.celrep.2012.02.009) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2013 تعديل ترجمة MAP1B المعتمدة على mGluR والالتقام الخلوي لمستقبلات AMPA بواسطة microRNA miR-146a-5p. J. نيوروسسي. 33، 9013-9020. (دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.5210-12.2013) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Sison SL ، Patitucci TN ، المدرسة اللاهوتية ER ، Villalon E ، Lorson CL ، Ebert AD

. 2017 الخلايا النجمية miR-146a التي تم إنتاجها كوسيط لفقدان الخلايا العصبية الحركية في ضمور العضلات الشوكي. همم. مول. جينيه. 26، 3409-3420. (دوى: 10.1093 / hmg / ddx230) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

لو Y ، كاو دل ، جيانغ بي سي ، يانغ تي ، جاو يج

. 2015 MicroRNA-146a-5p يخفف من آلام الأعصاب عن طريق قمع إشارات TRAF6 في الحبل الشوكي. مخ. Behav. مناعة. 49، 119-129. (دوى: 10.1016 / j.bbi.2015.04.018) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Iyer A و Zurolo E و Prabowo A و Fluiter K و Spliet WGM و van Rijen PC و Gorter JA و Aronica E.

2012 MicroRNA-146a: منظم رئيسي للاستجابة الالتهابية بوساطة الخلايا النجمية. بلوس واحد 7، e44789. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0044789) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 2012 رابطة microRNA-146a لأمراض المناعة الذاتية. إشعال 35، 1525-1529. (دوى: 10.1007 / s10753-012-9467-0) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Cui JG ، و Li YY ، و Zhao Y ، و Bhattacharjee S ، و Lukiw WJ

. 2010 التنظيم التفاضلي لـ Kinase-1 المرتبط بمستقبلات Interleukin-1 (IRAK-1) و IRAK-2 بواسطة microRNA-146a و NF-B في الخلايا النجمية البشرية المجهدة وفي مرض الزهايمر. J. بيول. تشيم. 285، 38951-38960. (دوى: 10.1074 / jbc.M110.178848) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

. 2008 تحديد تغييرات ميرنا في دماغ مرض الزهايمر و CSF يعطي مؤشرات حيوية مفترضة ورؤى حول مسارات المرض. J. مرض الزهايمر. 14، 27-41. (دوى: 10.3233 / JAD-2008-14103) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2009 وفرة Micro-RNA واستقرارها في الدماغ البشري: تغييرات محددة في مرض الزهايمر القشرة المخية للفص الصدغي. نيوروسسي. بادئة رسالة. 459، 100-104. (دوى: 10.1016 / j.neulet.2009.04.052) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Kiko T ، و Nakagawa K ، و Tsuduki T ، و Furukawa K ، و Arai H ، و Miyazawa T

. 2014 MicroRNAs في البلازما والسائل النخاعي كعلامات محتملة لمرض الزهايمر. J. مرض الزهايمر. 39، 253-259. (دوى: 10.3233 / JAD-130932) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

مولر إم ، كويبيريج إتش بي ، كلاسن جا ، كوسترز بي ، فيربيك إم إم

. 2014 MicroRNAs في مرض الزهايمر: التعبير التفاضلي في الحُصين والسائل الدماغي الشوكي الخالي من الخلايا. نيوروبيول. شيخوخة 35، 152-158. (دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2013.07.005) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. تعمل ملفات تعريف Serum MicroRNA لعام 2015 كمؤشرات حيوية جديدة لتشخيص مرض الزهايمر. ديس. علامات 2015، 625659. (دوى: 10.1155/2015/625659) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2014 عزل سريع للحويصلات خارج الخلية من زراعة الخلايا والسوائل البيولوجية باستخدام ببتيد اصطناعي مع تقارب محدد لبروتينات الصدمة الحرارية. بلوس واحد 9، e110443. (دوى: 10.1371 / journal.pone.0110443) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 2019 تحديد توقيع ميرنا المتداول في الحويصلات خارج الخلية التي تم جمعها من مرضى التصلب الجانبي الضموري. Res الدماغ. 1708، 100-108. (دوى: 10.1016 / j.brainres.2018.12.016) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Hua YJ و Tang ZY و Tu K و Zhu L و Li YX و Xie L و Xiao HS

. 2009 تحديد والتنبؤ المستهدف للـ miRNAs المعبر عنها على وجه التحديد في الأنسجة العصبية للفئران. علم الجينوم BMC 10، 214 (دوى: 10.1186 / 1471-2164-10-214) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Liu G ، Detloff MR ، Miller KN ، Santi L ، Houlé JD

. تمرين 2012 يعدل microRNAs التي تؤثر على مسار PTEN / mTOR في الفئران بعد إصابة الحبل الشوكي. إكسب. نيورول. 233، 447-456. (دوى: 10.1016 / j.expneurol.2011.11.018) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. يرتبط تعبير MiR-10b-5p لعام 2015 في دماغ مرض هنتنغتون بعمر البداية ومدى التورط المخطط. BMC Med. علم الجينوم 8، 1-14. (دوى: 10.1186 / s12920-015-0083-3) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Varendi K ، Kumar A ، Härma MA ، Andressoo JO

. 2014 MIR-1 و miR-10b و miR-155 و miR-191 هي منظمات جديدة لـ BDNF. زنزانة. مول. علوم الحياة. 71، 4443-4456. (دوى: 10.1007 / s00018-014-1628-x) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

Li Y، Yui D، Luikart BW، McKay RM، Li Y، Rubenstein JL، Parada LF

. 2012 الاستئصال الشرطي لإشارات عامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ - TrkB يضعف نمو الخلايا العصبية المخطط لها. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 109، 15 491-15 496. (دوى: 10.1073 / pnas.1212899109) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

Buchman AS ، Yu L ، Boyle PA ، Schneider JA ، De Jager PL ، Bennett DA.

2016 يرتبط التعبير الجيني BDNF العالي للدماغ بتدهور معرفي أبطأ لدى كبار السن. علم الأعصاب 86، 735-741. (دوى: 10.1212 / WNL.0000000000002387) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Sadanand A ، Janardhanan A ، Vanisree AJ ، Pavai T.

. 2018 التعبير العصبي في الخلايا الليمفاوية: مؤشر قوي على انحطاط مرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري والرنح. جيه مول. نيوروسسي. 64، 224-232. (دوى: 10.1007 / s12031-017-1014-x) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2015 وجهان من طراز miR-29. J. كارديوفاسك. ميد. 16، 480-490. (دوى: 10.2459 / JCM.0000000000000246) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 2014 ملامح المصل microRNA في الأطفال المصابين بالتوحد. مول. الخوض 5، 40. (دوى: 10.1186 / 2040-2392-5-40) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

مورو MP ، Bruse SE ، David-Rus R ، Buyske S ، Brzustowicz LM

. 2011 تغيرت ملامح تعبير الرنا الميكروي في عينات الدماغ بعد الوفاة من الأفراد المصابين بالفصام والاضطراب ثنائي القطب. بيول. الطب النفسي 69، 188-193. (دوى: 10.1016 / j.biopsych.2010.09.039) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2013 توقيع 12-miRNA قائم على الدم لمرضى مرض الزهايمر. جينوم بيول. 14، R78. (دوى: 10.1186 / gb-2013-14-7-r78) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

التواقيع المستندة إلى 2018 miRNA في السائل الدماغي الشوكي كأدوات تشخيصية محتملة لمرض باركنسون في المرحلة المبكرة. Oncotarget 9، 17 455-17 465. (دوى: 10.18632 / oncotarget.24736) كروسريف ، الباحث العلمي من Google

Pallarès-Albanell J، Zomeño-Abellán MT، Escaramís G، Pantano L، Soriano A، Segura MF، Martí E

. 2019 يحدد فحص عالي الإنتاجية مثبطات microRNA التي تؤثر على صيانة الخلايا العصبية و / أو الاستجابة للإجهاد التأكسدي. مول. هناك. احماض نووية 17، 374-387. (دوى: 10.1016 / j.omtn.2019.06.007) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

كرومان الثاني ، بيدرسن وا ، سبرينغر جي إي ، ماتسون إم بي

. تزيد طفرة Cu / Zn-SOD المرتبطة بـ ALS في 1999 من تعرض الخلايا العصبية الحركية للسمية من خلال آلية تنطوي على زيادة الإجهاد التأكسدي وتوازن الكالسيوم المضطرب. إكسب. نيورول. 160، 28-39. (دوى: 10.1006 / exnr.1999.7190) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Bao N، Fang B، Lv H، Jiang Y، Chen F، Wang Z، Ma H

. 2018 Upregulation of miR-199a-5p يحمي الحبل الشوكي من الإصابة الناجمة عن نقص التروية / ضخه عن طريق تقليل تنظيم ECE1 في الفئران. زنزانة. مول. نيوروبيول. 38، 1293-1303. (دوى: 10.1007 / s10571-018-0597-2) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google


مناقشة

في هذا العمل ، قمنا بتطوير FCMDAP للتنبؤ بـ miRNAs المرتبطة بالأمراض البشرية. يحسب FCMDAP التشابه بين miRNAs باستخدام المعلومات المتبادلة بناءً على معلومات تفاعل miRNA-mRNA المعروفة ويضيف معلومات عائلة miRNA لإنشاء مساحة miRNA. يدمج FCMDAP التشابه الوظيفي للمرض بناءً على التفاعل الجيني للمرض والتشابه الدلالي للمرض استنادًا إلى DAG من MeSH لبناء مساحة المرض. يدمج FCMDAP درجات الارتباط بين ميرنا والمرض من ميرنا ومساحات المرض. يتم حساب درجات الارتباط بين ميرنا والمرض بناءً على ك معظم خوارزمية توصية الجار المماثلة ، ويتم إضافة معلومات كتلة ميرنا إلى مساحة ميرنا. مثل NSIM وطريقة أخرى ، يتوقع FCMDAP أيضًا ارتباطات غير معروفة من خلال إنشاء شبكة ميرنا وشبكة الأمراض.ومع ذلك ، في هذه العملية ، فإن عملية حساب التشابه بين ميرنا والمرض مستقلة عن بعضها البعض. يتم النظر في أنواع متعددة من البيانات بما في ذلك تفاعل ميرنا-مرنا ، ومعلومات عائلة ميرنا ، والتفاعل الجيني للمرض ، و DAG من MeSH لحساب تشابه ميرنا ، وتشابه المرض ، ولا يعتمد التنبؤ فقط على ارتباطات ميرنا للأمراض المعروفة ، وبالتالي تحسين دقة حسابات التشابه. باستخدام ك معظم خوارزمية توصية الجار المماثلة ومعلومات مجموعة miRNA تجعل نتائج التنبؤ أكثر منطقية ، وتحسن الأداء التنبئي.

يُظهر LOOCV وأبحاث الحالة أن FCMDAP يُظهر أداءً ممتازًا في توقع ارتباطات مرض ميرنا. يُظهر FCMDAP أداءً مُرضيًا في التنبؤ بالأمراض دون أي معلومات متعلقة بـ miRNA و miRNAs دون أي معلومات مرضية ذات صلة. يبلغ متوسط ​​AUC لـ FCMDAP للتنبؤ بالأمراض المعزولة و miRNAs المعزولة 0.8417 و 0.8944 ، على التوالي. بالنسبة لأورام الرئة المعزولة ، وصلت دقة التنبؤ إلى 100 ٪ في أفضل 50 جزيءًا من الحمض النووي الريبوزي المتنبأ به. بالنسبة لـ hsa-mir-93 المعزول ، وصلت دقة التنبؤ إلى 90٪ في أفضل 10 أمراض.

ومع ذلك ، يقدم FCMDAP القيود التالية. يمكن تحسين تشابه miRNA بشكل أكبر إذا أمكن النظر في الجزيئات الحيوية الأخرى التي تتفاعل مع miRNAs. نظرًا لأن FCMDAP تم تطويره على جمعيات أمراض ميرنا التي تم التحقق منها تجريبياً ، يمكن التحقق من ارتباطات مرض ميرنا تجريبياً ، وبالتالي تحسين أداء FCMDAP.


شاهد الفيديو: حتى لا تفوتك الفرصة إلحق قدم الأن.. التقديم في برامج الدخل المضمون هذا الأسبوع يتنهى يوم الأحد (أغسطس 2022).