معلومة

جهاز المناعة - مستقبلات الخلايا البائية

جهاز المناعة - مستقبلات الخلايا البائية



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

كيف تقوم الخلايا البائية ، التي هي جزء من أجسامنا ، بتطوير أجسام مضادة ضد مستضدات العالم الخارجي (خارج أجسامنا) ، والتي لا يعرفون عنها حتى؟ هل هي مجرد مباراة عشوائية؟


هذا سؤال ممتاز. أنت على الطريق الصحيح مع فكرة المطابقة العشوائية. تطور الخلايا البائية (كمجموعة) مستقبلات تربط كل مستضد محتمل ثم تتخلص من المستقبلات التي تتطابق مع المستضدات في أجسامنا. ومع ذلك ، فإن بعض الكتب المدرسية تكون أكثر حرصًا في لغتها ، وتقول تقريبيا كل مستضد ممكن.

انظر ألبرتس

يبدو أن ذخيرة ما قبل المناعة كبيرة بما يكفي لضمان وجود موقع ارتباط بمولد الضد ليناسب أي محددات مستضدات محتملة تقريبًا

أود أن ألاحظ ، مع ذلك ، أننا لم نتعرف بعد على مستضد لا يمكن ربطه بجسم مضاد.

اكتشف سوسومو تونيغاوا العملية التي من خلالها تستطيع مجموعة الخلايا البائية للفرد أن تولد كل هذه المستقبلات المختلفة للخلايا البائية. حصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عن هذا الاكتشاف في عام 1987. يمكنك أن تقرأ عنه في nobelprize.org.

في السكتات الدماغية العريضة ، تحتوي كل خلية B على نسخ متعددة من أنواع مختلفة من المقاطع الجينية التي تشكل مستقبل الخلية البائية. عندما تتطور الخلية B ، فإنها تختار واحدة من كل نوع من القطع بشكل عشوائي وتلصقها معًا. على مستوى الكائن البشري ، يولد هذا قدرًا هائلاً من التنوع ، ولكن ليس بدرجة كافية لإنتاج مستقبلات تربط كل مستضد ممكن. يتم إنتاج التنوع الإضافي عن طريق إضافة أو حذف قواعد DNA إضافية بشكل عشوائي.

ينتج عن هذا مشكلة جديدة ، لأنه مع الخلايا البائية التي تحتوي على مستقبلات من شأنها أن تربط كل مستضد محتمل ، سينتهي بنا الأمر بمهاجمة أنفسنا. التفاصيل هنا هي إجابة لسؤال جديد ، ولكن الإجابة الأساسية هي أن الخلايا البائية التي تتعرف على الذات يتم اختيارها ضدها ، مما يترك لنا مجموعة من الخلايا البائية التي تحتوي على مستقبلات تربط حرفياً كل مستضد محتمل غير ذاتي. .

لدى Lauren Sompayrac كتاب تمهيدي ممتاز عن جهاز المناعة يجعل هذه المفاهيم الصعبة للغاية أكثر سهولة. يطلق عليه كيف يعمل نظام المناعة ، وأنا أوصي به بشدة.

فيما يلي رسم تخطيطي من هذا الكتاب ، يُظهر الاختيار العشوائي واللصق معًا في أحد أجزاء الجسم المضاد (السلسلة الثقيلة):


فك شفرة جهاز المناعة البشري

لأول مرة على الإطلاق ، يقوم الباحثون بترتيب تسلسل شامل لجهاز المناعة البشري ، وهو أكبر بمليارات المرات من الجينوم البشري. في دراسة جديدة نشرت في طبيعة سجية من مشروع اللقاحات البشرية ، قام العلماء بترتيب جزء رئيسي من هذا النظام الواسع والغامض - الجينات التي تشفر ذخيرة مستقبلات الخلايا البائية المنتشرة.

وجد العلماء تداخلات مفاجئة يمكن أن توفر أهدافًا جديدة محتملة للأجسام المضادة للقاحات والعلاجات التي تعمل عبر السكان ، وذلك بترتيب هذه المستقبلات في كل من البالغين والرضع. كجزء من مبادرة كبيرة متعددة السنوات ، يسعى هذا العمل إلى تحديد الأسس الجينية لقدرة الناس على الاستجابة والتكيف مع مجموعة هائلة من الأمراض.

بقيادة علماء في المركز الطبي بجامعة فاندربيلت ومركز سان دييغو للحواسيب الفائقة ، فإن هذا التقدم ممكن بسبب دمج الأبحاث البيولوجية مع الحوسبة الفائقة الحدودية عالية الطاقة. بينما قام مشروع الجينوم البشري بتسلسل الجينوم البشري وأدى إلى تطوير أدوات جديدة لعلم الجينوم ، إلا أنه لم يعالج حجم وتعقيد جهاز المناعة البشري.

يقول جيمس إي كرو ، الابن ، مدير لقاح فاندربيلت: "يتمثل التحدي المستمر في مجالي المناعة البشرية وتطوير اللقاحات في أنه ليس لدينا بيانات مرجعية شاملة لما يبدو عليه نظام المناعة البشري السليم الطبيعي". مركز المركز الطبي بجامعة فاندربيلت ، مؤلف أول في الورقة الجديدة ، والتي تم نشرها على الإنترنت في طبيعة سجية في 13 فبراير. ذخيرة مستقبلات الخلايا البائية لكل شخص صغيرة بشكل غير متوقع ".

تبحث الدراسة الجديدة على وجه التحديد في جزء واحد من جهاز المناعة التكيفي ، مستقبلات الخلايا البائية المنتشرة والمسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة التي تعتبر العامل الرئيسي المحدد للمناعة لدى البشر. تنتقي المستقبلات بشكل عشوائي القطع الجينية وتنضم إليها ، وتشكل متواليات فريدة من النيوكليوتيدات تعرف باسم "الأنماط المستنسخة" للمستقبلات. بهذه الطريقة ، يمكن أن يؤدي عدد صغير من الجينات إلى تنوع مذهل في المستقبلات ، مما يسمح لجهاز المناعة بالتعرف على أي مُمْرِض جديد تقريبًا.

بعد إجراء عملية فصل خلايا الدم البيضاء على ثلاثة أفراد بالغين ، استنسخ الباحثون ما يصل إلى 40 مليار خلية وتسلسلها لتسلسل مجموعات الأجزاء الجينية التي تشتمل على مستقبلات الخلايا البائية المنتشرة - مما يحقق عمق التسلسل الذي لم يحدث من قبل. كما قاموا بتسلسل دم الحبل السري من ثلاثة أطفال. كانت الفكرة هي جمع كمية هائلة من البيانات عن عدد قليل من الأفراد ، بدلاً من النموذج التقليدي الذي يجمع فقط بضع نقاط من البيانات عن العديد.

يوضح كرو: "كان التداخل في تسلسل الأجسام المضادة بين الأفراد مرتفعًا بشكل غير متوقع ، حتى أنه أظهر بعض متواليات الأجسام المضادة المتطابقة بين البالغين والأطفال في وقت الولادة." إن فهم هذا القواسم المشتركة هو المفتاح لتحديد الأجسام المضادة التي يمكن أن تكون أهدافًا للقاحات والعلاجات التي تعمل بشكل أكثر شمولية بين السكان.

كان السؤال المركزي هو ما إذا كانت التسلسلات المشتركة بين الأفراد نتيجة للصدفة ، وليست نتيجة لبعض العوامل البيولوجية أو البيئية المشتركة. لمعالجة هذه المشكلة ، طور الباحثون ذخيرة من مستقبلات الخلايا البائية الاصطناعية ووجدوا أن "التداخل المرصود تجريبيًا كان أكبر بكثير مما كان متوقعًا بالصدفة ،" كما يقول روبرت سينكوفيتس ، دكتوراه ، من مركز سان دييغو للحواسيب الفائقة في جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو.

كجزء من اتحاد فريد أنشأه مشروع اللقاحات البشرية ، طبق مركز الكمبيوتر العملاق في سان دييغو قدرته الحاسوبية الكبيرة للعمل مع تيرابايتات متعددة من البيانات. يتمثل أحد العقيدة المركزية للمشروع في دمج الطب الحيوي والحوسبة المتقدمة. يقول سينكوفيتس: "يسمح لنا مشروع اللقاحات البشرية بدراسة المشكلات على نطاق أكبر مما يمكن أن يكون ممكنًا في المعتاد في مختبر واحد ، كما أنه يجمع المجموعات التي قد لا تتعاون بشكل طبيعي".

يجري الآن العمل التعاوني المستمر لتوسيع هذه الدراسة ، بما في ذلك: تسلسل مناطق أخرى من الجهاز المناعي التكيفي ، وإضافة ذخيرة الخلايا التائية إلى التركيبة السكانية الإضافية مثل المعمرين الفائقين والسكان الدوليين وتطبيق الخوارزميات التي يحركها الذكاء الاصطناعي لمزيد من التنقيب في مجموعات البيانات للحصول على رؤى. الهدف هو الاستمرار في استجواب المكونات المشتركة لجهاز المناعة لتطوير لقاحات وعلاجات مناعية أكثر أمانًا وعالية الاستهداف والتي تعمل عبر السكان.

يقول واين كوف ، دكتوراه ، الرئيس التنفيذي لمشروع اللقاحات البشرية: "نظرًا للتطورات التكنولوجية الحديثة ، لدينا الآن فرصة غير مسبوقة لتسخير قوة جهاز المناعة البشري لتغيير صحة الإنسان بشكل جذري". "يعد فك شفرة جهاز المناعة البشري أمرًا أساسيًا لمواجهة التحديات العالمية للأمراض المعدية وغير المعدية ، من السرطان إلى مرض الزهايمر إلى الأنفلونزا الجائحة. وتمثل هذه الدراسة خطوة رئيسية نحو فهم كيفية عمل جهاز المناعة البشري ، مما يمهد الطريق للتطور التالي -جيل المنتجات الصحية من خلال تقارب علم الجينوم وتقنيات مراقبة المناعة مع التعلم الآلي والذكاء الاصطناعي. "

نُشرت الورقة الجديدة ، "التكرار العالي للأنماط المستنسخة المشتركة في ذخيرة مستقبلات الخلايا البائية البشرية ،" على الإنترنت في طبيعة سجية في 13 فبراير 2019 ، وسيظهر في إصدار الطباعة 21 فبراير 2019. تم دعم العمل بمنحة من مشروع اللقاحات البشرية ، وتمويل مؤسسي من المركز الطبي بجامعة فاندربيلت.

حول مشروع اللقاحات البشرية

مشروع اللقاحات البشرية هو مبادرة جريئة بين القطاعين العام والخاص تهدف إلى فك شفرة جهاز المناعة البشري لتحقيق القفزة التالية إلى الأمام في مجال صحة الإنسان. من خلال كسر الكود الخاص بصحة الإنسان ، سيمكن المشروع من إنشاء الجيل التالي من اللقاحات والتشخيصات والعلاجات عبر الأمراض. اعرف المزيد: http: // www. مشروع اللقاحات البشرية. غزاله

حول المركز الطبي بجامعة فاندربيلت

يعد المركز الطبي بجامعة فاندربيلت أحد المراكز الطبية الأكاديمية الرائدة في البلاد وهو أكبر نظام صحي شامل في ولاية تينيسي. تتمثل مهامها الأساسية في تقديم رعاية المرضى وإجراء البحوث الطبية الحيوية وتدريب قادة المستقبل في مجال الرعاية الصحية. اعرف المزيد: ww2.mc.vanderbilt.edu

حول مركز الكمبيوتر العملاق سان دييغو

بصفته وحدة بحث منظمة في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو ، يعتبر مركز سان دييغو للكمبيوتر العملاق رائدًا في الحوسبة كثيفة البيانات والبنية التحتية الإلكترونية ، حيث يوفر الموارد والخدمات والخبرات لمجتمع البحث الوطني ، بما في ذلك الصناعة والأوساط الأكاديمية. اعرف المزيد: https: / / www. sdsc. ايدو /

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة على EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


تنوع الخلايا البائية

في الخلايا البائية ، يتم ترميز المناطق المتغيرة من سلاسل Ig L عن طريق الانضمام العشوائي لواحدة من العديد المتغيرات (V) والجمع (J) جينات القطعة.

بالإضافة إلى ما سبق ، بالنسبة لجين السلسلة H ، أ التنوع (د) الجين يجب أيضًا إعادة ترتيبها.

نتيجة هذه العملية العشوائية هي التعبير على أي سطح خلية B ساذج فردي لـ فريد Ig مع خصوصية Ag: مستقبلات الخلايا البائية (BCR).

المصدر: Levy N.، Professor at Dartmouth College (الرابط صحيح وقت النشر يونيو 2015)

تخرج الخلايا البائية الساذجة من BM و تعميم بين الدم و LN والأنسجة الليمفاوية الثانوية بحثًا عن Ag الذي يتطابق مع BCR المحدد عشوائيًا.

عندما تكون الخلايا البائية ساذجة تواجه مستضد داخل المركز الجرثومي (GC) من LN يخضعون لمزيد من التباين والاختيار.

يؤدي ربط Ag بـ BCR ، بمساعدة الخلايا التائية والخلايا العارضة للمستضد (APC) ، إلى بدء الاعتماد على Ag تفاعل المركز الجرثومي.

في المنطقة المظلمة الطرفية من GC ، تُحدث الخلايا البائية المنقسمة بسرعة (الخلايا المركزية ، CB) طفرات عشوائية في السلاسل H و L (فرط الحركة الجسدية).

المصدر: Klein U، et al. نات ريف إمونول 2008 8:22 -33

في منطقة الضوء المركزية ، تنضج CBs إلى خلايا مركزية (CC) وهي كذلك تم اختياره لتقارب بمساعدة الخلايا التائية المساعدة المسامية والخلايا التغصنية.

تنضج CC عالية التقارب إما إلى خلايا البلازما أو خلايا الذاكرة B و اترك GC. قد يخضعون لمفتاح تبديل فئة Ig عن طريق تغيير سلسلة Ig H.


مستقبلات السيتوكين

إن أنماط التعبير عن مستقبلات السيتوكين هي نتاج التمايز وتوفر تغييرات في التنظيم الفسيولوجي. تمكّن مستقبلات السيتوكين هذه الخلايا من التواصل مع البيئة خارج الخلية من خلال الاستجابة للإشارات المتولدة في المنطقة المجاورة أو في أجزاء أخرى من الكائن الحي. وبالتالي ، فإن الارتباط الأولي للسيتوكينات بمستقبلاتها هو حدث رئيسي يحدث بسرعة ، عند تركيزات منخفضة جدًا من السيتوكين ، وعادة ما يكون لا رجوع فيه تقريبًا ، ويؤدي إلى تغيرات داخل الخلايا تؤدي إلى استجابة بيولوجية. يمكن أن تختلف الاستجابة البيولوجية بين مستقبلات السيتوكين ومن خلية إلى أخرى ، ولكنها بشكل عام تتضمن التعبير الجيني ، والتغيرات في دورة الخلية ، وإطلاق الوسطاء مثل السيتوكينات نفسها.


النظام التكميلي في المناعة التكيفية: مناعة الخلية البائية

يمكن إرجاع الدليل على أن النظام التكميلي متورط في المناعة التكيفية على مدى ثلاثة عقود إلى التقارير المبكرة عن ارتباط C3 بالخلايا الليمفاوية المنتشرة والخلايا المتغصنة المسامية (FDCs) داخل البصيلات اللمفاوية. هذه النتائج ، جنبًا إلى جنب مع النتائج التجريبية التي تظهر أن الانخفاض المؤقت في كمية المكمل C3 المنتشر أدى إلى ضعف في استجابة الجسم المضاد ، اقترحت أن النظام المتمم كان متورطًا في المناعة التكيفية.

يعزز المكمل مناعة الخلايا البائية بشكل أساسي من خلال المستقبلات التكميلية CD21 (التي تربط iC3b و C3d و g و C3d) و CD35 (التي تربط نفس منتجات C3 مثل CD21 ولكنها تربط أيضًا C3b و C4b). وتمثل منتجات لصق لموضع واحد (موضع Cr2). يتم التعبير عنها بشكل رئيسي على الخلايا البائية و FDCs. على الخلايا البائية ، يشكل CD21 معقدًا للمستقبلات مع بروتين الإشارة CD19 وبروتين tetraspan CD81. ينتج عن امتصاص مستضد C3d المغلف بواسطة الخلايا B المشابهه إشارة محسنة عبر مستقبل مستضد الخلية B ، وبالتالي ، فإن الارتباط المشترك بين مستقبلات CD21-CD19-CD81 مع مستقبل مستضد الخلية B يقلل من عتبة تنشيط الخلية B ويوفر بقاء مهمًا. الإشارة. تتمثل الآلية الرئيسية الثانية التي يعزز بها المكمل مناعة الخلايا البائية في توطين المستضد إلى FDCs داخل البصيلات اللمفاوية. FDCs هي خلايا انسجة متخصصة تفرز الكيميائي الجاذب الكيميائي للخلايا البائية وهي مهمة في تنظيم المراكز الجرثومية داخل بصيلات الخلية البائية. FDCs لديها تعبير مرتفع نسبيًا عن CD21 و CD35 ، وهذا يوفر آلية فعالة للاحتفاظ بالمجمعات المناعية المغلفة بـ C3 داخل الحيز اللمفاوي. ليس من الواضح كيف يتم تناول المجمعات المناعية بواسطة FDCs ، ولكن يُعتقد أن المسار الكلاسيكي السليم ومستقبلات CD21 و CD35 ضروريان.


يُفترض أن الاستجابة المناعية الطبيعية تتضمن استجابات الخلايا البائية والتائية لنفس المستضد ، حيث تتعرف الخلايا البائية على التوافق على سطح الجزيء للخلايا البائية ، وتتعرف الخلايا التائية على شظايا الببتيد المعالجة مسبقًا من البروتينات للخلايا التائية. ومع ذلك ، لا يوجد دليل على أن هذه الاستجابة مطلوبة. كل ما هو مطلوب هو أن الخلية B التي تتعرف على الخلايا الداخلية للمستضد X تعالج البروتين Y (عادةً = X) وتقدمها إلى خلية T. أظهر Roosnek و Lanzavecchia أن الخلايا البائية التي تتعرف على IgGFc يمكن أن تحصل على المساعدة من أي خلية T تستجيب لمستضد مشترك مع IgG بواسطة الخلية B كجزء من مركب مناعي. في مرض الاضطرابات الهضمية ، يبدو من المحتمل أن الخلايا البائية التي تتعرف على أنسجة الترانسجلوتامين تساعدها الخلايا التائية التي تتعرف على الغليادين.

تتمثل إحدى سمات أمراض المناعة الذاتية البشرية في أنها تقتصر إلى حد كبير على مجموعة صغيرة من المستضدات ، والعديد منها لها أدوار تأشير معروفة في الاستجابة المناعية (على سبيل المثال DNA ، C1q ، IgGFc ، Ro ، Con. مستقبلات ، مستقبلات راصات الفول السوداني (Peanut agglutinin receptor) PNAR)). أدت هذه الحقيقة إلى ظهور فكرة مفادها أن المناعة الذاتية التلقائية قد تنتج عندما يؤدي ارتباط الجسم المضاد إلى مستضدات معينة إلى إعادة تغذية الإشارات الشاذة إلى الخلايا B الأصلية من خلال الروابط المرتبطة بالغشاء. تتضمن هذه الروابط مستقبلات الخلايا البائية (للمستضد) ، ومستقبلات IgG Fc ، و CD21 (الذي يربط C3d المكمل) ، والمستقبلات الشبيهة بالرول 9 و 7 (التي يمكنها ربط الحمض النووي والبروتينات النووية) و PNAR. يمكن أيضًا تصور المزيد من التنشيط الشاذ غير المباشر للخلايا البائية مع الأجسام المضادة الذاتية لمستقبلات الأسيتيل الكولين (على الخلايا العضلية الصعترية) والبروتينات المرتبطة بالهرمونات. جنبًا إلى جنب مع مفهوم تنافر الخلايا التائية للخلايا ب ، تشكل هذه الفكرة أساس فرضية الخلايا البائية ذاتية التنشيط الذاتي. يُنظر إلى الخلايا البائية النشطة في المناعة الذاتية على أنها باقية بسبب التخريب لكل من مسار مساعدة الخلايا التائية وإشارة التغذية المرتدة عبر مستقبل الخلية البائية. وبالتالي يتغلب هذا التفاعل على الإشارات السلبية المسؤولة عن التسامح الذاتي للخلايا البائية دون الحاجة بالضرورة إلى فقدان التحمل الذاتي للخلايا التائية.


الغلوبولين المناعي وتطور الخلايا البائية

تتمثل مهمتها النهائية في إنتاج الخلايا الليمفاوية المطورة في BM (الخلايا البائية) في إنتاج الغلوبولين المناعي الخاص بـ Ag (Ig) ، والذي يعمل مثل الأجسام المضادة (أب).

Ig عبارة عن بروتينات تفرزها أو توجد على سطح الخلايا البائية ، ويتم تجميعها من أزواج متطابقة سلاسل ثقيلة (H) وخفيفة (L).

المناطق الطرفية N شديدة التغير هي جزء ربط Ag (جزء فاب). المجالات الثابتة تتفاعل مع مستقبلات Fc على خلايا المستجيب.

هناك 5 فئات من Ig: M ، G ، A ، E ، D ، تتميز بسلاسل ثقيلة مختلفة. يمكن للخلايا البائية تغيير فئة Ig المنتجة: تبديل الفصل.

قبل أن تكون قادرة على إنتاج Ig الخاص بـ Ag ، يجب أن تخضع الخلايا البائية لعدد من التحولات، أولاً في BM ثم في LNs.

في بقية الخلايا في الجسم (وليس الخلايا البائية) ، يتم توزيع الجينات المشفرة للسلسلتين H و L من Ig في العديد من الأجزاء بحيث لا يمكن التعبير عنها.

هذه القطع الجينية يجب إعادة ترتيبها داخل الكروموسوم في الخلايا البائية ، لذا فإن البنية الجينية النهائية تسمح بالتعبير عن بروتين وظيفي.

تحدث المراحل الأولى من نمو الخلايا البائية في BM ، حيث تكون الخلايا المؤيدة للخلايا البائية أولاً أعد ترتيب جين سلسلة Ig H. لتصبح خلية ما قبل B.

تواصل الخلايا البائية السابقة هذا إعادة التركيب الجسدي عملية عن طريق إعادة ترتيب سلسلة L. لتصبح خلية B غير ناضجة ، معبرة عن IgM على سطحها.


الاختيار السلبي للخلية الزعترية

الخلايا الثيموسيتية التي تعبر عن TCRs التي ترتبط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير بشراهة عالية تخضع لموت الخلايا المبرمج. من الواضح أن موت هذه الخلايا التوتية ذاتية التفاعل يتطلب تنشيط كاسباس لأن الفئران تعاني من نقص مضاعف لكليهما. Caspase-3 و كاسباس -7 مقاومة بشكل كبير للحذف بوساطة TCR على الرغم من كونها حساسة لربط مستقبلات الموت. 55 ومع ذلك ، فإن الآليات التي يتم من خلالها تنشيط الكاسبيسات المستجيبة أقل تأكيدًا. على سبيل المثال ، الفئران التي أعيد تكوين جهازها المناعي بها APAF1- أو Caspase-9- خلايا الكبد الجنينية الناقصة ، وكلاهما لم يظهر أي شذوذ في الاختيار السلبي. 56 ، 57 علاوة على ذلك ، حتى الخلايا الليمفاوية تفتقر إلى كليهما كاسباس -2 و Caspase-9 خضع لموت الخلايا المبرمج الطبيعي. لذلك ، لا يزال من غير الواضح كيف يتم تنشيط المستجيب Caspase-3 و Caspase-7 بدون هذه المكونات الحرجة من الأبوبتوسوم.

تتمثل إحدى طرق تنشيط الكاسبيسات بشكل مستقل عن موت الخلايا المبرمج في إثارة إشارات مستقبلات الموت (الشكل 1). ومع ذلك ، فإن دور إشارات مستقبلات الموت أثناء الاختيار السلبي للخلايا التوتية مثير للجدل إلى حد ما. الاختيار السلبي سليم في الفئران التي تفتقر فاس، محول مستقبل الموت FADD، أو Caspase-8 مما يشير إلى أن هذه المسارات ليست مطلوبة لمسح الخلايا التوتية النشطة. 8 ، 59 ، 60 تم اقتراح أن يجند تحفيز موت الخلايا المبرمج المرتبط بعامل نخر الورم (TRAIL) مطلوب في موت الخلايا المبرمج في الغدة الصعترية. 61 ومع ذلك ، فإن أ في الجسم الحي وجد نموذج الاختيار السلبي للخلايا التوتية أن الاختيار السلبي حدث بشكل طبيعي على الرغم من فقدان ممر المشاة. 62 تدعم هذه البيانات النتائج السابقة التي تشير إلى الإفراط في التعبير عن السلبية السائدة FADD في الغدة الصعترية ، والتي من شأنها أن تمنع موت الخلايا المبرمج TRAIL و Fas ، ليس لها أي تأثير على الاختيار السلبي للخلايا التوتية.

على الرغم من أن موت الخلايا المبرمج بوساطة مستقبلات الموت لا يبدو أنه مسؤول عن إنفاذ التسامح المركزي الغدة الصعترية ، فإن فقدان أعضاء عائلة BCL-2 له تأثيرات عميقة على التوسط في موت الخلايا المبرمج أثناء الاختيار السلبي للخلية الصعترية. على الرغم من الاضطراب الجيني لأفراد عائلة BH3 فقط سيء, المناقصة, بوما، و NOXA أظهروا تأثيرًا ضئيلًا أو معدومًا على موت الخلايا المبرمج اللمفاوي المبكر ، وفقدان أحد أفراد عائلة BH3 فقط من proapoptotic BIM أو proapoptotics متعددة المجالات باكس و باك اضطراب عميق في اختيار الخلايا التوتية. 40 ، 63 الدراسات الأولية في الفئران التي تعاني من نقص BIM أظهر توسعًا هائلاً في حجرة الخلايا الليمفاوية واستعداد هذه الحيوانات لأمراض المناعة الذاتية. 45 عرضت هذه الحيوانات فشلًا في حذف Thymocytes ذاتي النشاط (الشكل 3). 64 قد تنظم الإشارات من خلال TCR BIM من خلال عمل كيناز سيرين ثريونين كيناز المتفاعل المشوه- Nck ، والذي يتوسط الاختيار السلبي الغدة الصعترية عن طريق إحداث تعبير BIM. 65 لذلك ، يبدو أن BIM هو الوسيط الحاسم لموت الخلايا الناجم عن الاختيار السلبي في الغدة الصعترية. الفئران تفتقر إلى كليهما BIM و بوما تظهر زيادة دراماتيكية في عدد الخلايا الليمفاوية المحيطية أكثر من الفئران التي تفتقر فقط BIM. 48 خلية Thymocytes من هذه الفئران هي أيضًا أكثر مقاومة لمجموعة متنوعة من محفزات موت الخلايا من الفئران التي تفتقر إلى أي منهما BIM أو بوما وحده. 48

تم إثبات أن أعضاء proapoptotic متعدد المجالات ، BAX و BAK ، هم الوسطاء الحاسمون لإشارات موت الخلايا المبرمج في اتجاه مجرى عمل أفراد عائلة BH3 فقط. الأجنة والفئران تعاني من نقص مضاعف لكليهما باكس و باك تمتلك تشوهات متعددة في التوازن الخلوي ، بما في ذلك في جهاز المناعة. 17 هذه العيوب التنموية شديدة جدًا ، وغالبًا ما تؤدي إلى الموت الجنيني ، لكن الفئران القليلة الباقية تظهر أعدادًا متزايدة من أسلاف المكونة للدم ، والخلايا الليمفاوية ، وتظهر تسلل الخلايا المناعية للأنسجة بما في ذلك الكبد والكلى. 17 ، 51 Thymocytes من هذه الحيوانات مقاومة للغاية لمجموعة متنوعة من محفزات الموت مما يدل على الدور الحاسم لـ BAX و BAK في تعديل الموت من مجموعة متنوعة من المحفزات الداخلية والخارجية. 17 متى باكس و باك تم اختبار الفئران ذات النقص المزدوج لتحديد مدى الانتقاء السلبي ، ووجد أنها مقاومة تمامًا للموت الناجم عن المستضدات الذاتية الذاتية. 50 تتوافق هذه البيانات مع إشارات BIM التي تتطلب BAX و BAK لتعديل محفزات موت الخلية في الميتوكوندريا أثناء القضاء على الخلايا التوتية ذاتية النشاط.

ومن المثير للاهتمام ، في حين أن فقدان أفراد عائلة BCL-2 proapoptotic أدى إلى مقاومة مذهلة لموت الخلايا المبرمج الناجم عن الانتقاء السلبي الغدة الصعترية ، فإن الإفراط في التعبير عن أفراد عائلة BCL-2 المضاد للخلايا BCL-2 أو BCL-Xإل له تأثيرات متفاوتة على الاختيار السلبي. استجابة لنماذج مختلفة من موت الخلايا الزعترية في المختبر، يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن مضادات الخلايا إلى جعل الخلايا التوتية مقاومة لموت الخلايا المبرمج (الشكل 3). 66 ، 67 ومع ذلك ، فإن الإفراط في التعبير عن مضادات الخلايا لا يحمي الخلايا التوتية من الانتقاء السلبي بنفس القدر مثل BIM نقص. 64 ، 68 ، 69 ، 70

يتم تحفيز مستقبلات الهرمون النووي اليتيمة Nur77 و Nor-1 بسرعة في الخلايا التوتية التي تستجيب لتحفيز TCR أثناء الاختيار السلبي. 71 ، 72 ، 73 في الواقع ، يؤدي التعبير التأسيسي إما لـ Nur77 أو Nor-1 في الخلايا التوتية إلى موت الخلايا المبرمج الهائل مما يؤدي إلى انخفاض كبير في الخلايا اللمفاوية التائية الناضجة. 73 ، 74 ومع ذلك ، فإن الاجتثاث الجيني لأي من الجينين وحده لا يؤدي إلى أي عيوب علنية في اختيار الخلايا الصعترية. إن التعبير الجيني لبروتين Nur77 السلبي السائد ، والذي يمكن أن يثبط كل من Nur77 و Nor-1 ، يعادي الاختيار السلبي. 75 ، 76 لذلك ، تم افتراض أنه قد يكون هناك فائض عن الحاجة بين أفراد الأسرة. لا تزال الطريقة التي يمكن بها لـ Nur77 أن تحفز موت الخلايا المبرمج غير واضحة ، ولكن إحدى الآليات المقترحة هي أنه عند تحفيز TCR ، يتم نقل Nur77 من النواة إلى الميتوكوندريا حيث يتفاعل مع BCL-2 مما يؤدي إلى تغيير توافقي يحول BCL-2 إلى جزيء proapoptotic. 77 مزيد من التجارب ضرورية لتوضيح الآلية الكامنة وراء هذه الجزيئات المسببة للموت.


الأجسام المضادة

تعمل الأجسام المضادة كمستقبل للمستضد على سطح الخلايا البائية ، واستجابة للمستضد ، يتم إفرازها لاحقًا بواسطة خلايا البلازما. تتعرف الأجسام المضادة على تكوينات معينة (حواتم ، أو محددات مستضدية) على أسطح المستضدات (على سبيل المثال ، البروتينات ، السكريات ، الأحماض النووية). تتلاءم الأجسام المضادة والمستضدات معًا بإحكام لأن شكلها وخصائص السطح الأخرى (مثل الشحنة) مكملة لبعضها البعض. يمكن أن يتفاعل جزيء الجسم المضاد نفسه مع المستضدات ذات الصلة إذا كانت حواتمه متشابهة بدرجة كافية مع تلك الموجودة في المستضد الأصلي.

هيكل الجسم المضاد

تتكون الأجسام المضادة من 4 سلاسل متعددة الببتيد (سلسلتان ثقيلتان متطابقتان وسلاسل ضوئية متطابقة) مرتبطة بروابط ثاني كبريتيد لإنتاج تكوين Y (انظر الشكل B- مستقبل الخلية). تنقسم السلاسل الثقيلة والخفيفة إلى منطقة متغيرة (V) ومنطقة ثابتة (C).

مستقبلات الخلايا البائية

يتكون مستقبل الخلية البائية من جزيء Ig مثبت على سطح الخلية. CH = المنطقة الثابتة ذات السلسلة الثقيلة CL = المنطقة الثابتة للسلسلة الخفيفة Fab = جزء ربط مولد الضد Fc = جزء قابل للتبلور Ig = الغلوبولين المناعي L-kappa () أو لامدا (λ) = نوعان من السلاسل الخفيفة VH = منطقة متغيرة السلسلة الثقيلة VL = منطقة متغيرة السلسلة الخفيفة.

مناطق الخامس توجد عند الأطراف الأمينية الطرفية للأذرع Y يطلق عليها متغيرة لأن الأحماض الأمينية التي تحتوي عليها تختلف في الأجسام المضادة المختلفة. داخل المناطق V ، تحدد المناطق شديدة التغير خصوصية الغلوبولين المناعي (Ig). كما أنها تعمل كمستضدات (محددات نمطية) والتي يمكن لبعض الأجسام المضادة الطبيعية (المضادة للنمط الذاتي) أن تربط بها هذا الارتباط قد تساعد في تنظيم استجابات الخلايا البائية.

ال منطقة ج من السلاسل الثقيلة يحتوي على تسلسل ثابت نسبيًا من الأحماض الأمينية (النمط المتماثل) المميز لكل فئة Ig. يمكن لخلية B تغيير النمط المتماثل الذي تنتجه وبالتالي تبديل فئة Ig التي تنتجها. نظرًا لأن Ig يحتفظ بالجزء المتغير من منطقة السلسلة الثقيلة V والسلسلة الخفيفة بأكملها ، فإنه يحتفظ بخصوصية المستضد الخاصة به.

ترتبط النهاية الأمينية الطرفية (المتغيرة) للجسم المضاد بالمستضد لتشكيل معقد جسم مضاد - مستضد. يتكون جزء ارتباط مولد الضد (Fab) من Ig من سلسلة خفيفة وجزء من سلسلة ثقيلة ويحتوي على المنطقة V من جزيء Ig (أي مواقع الدمج). يحتوي الجزء القابل للتبلور (Fc) على معظم المنطقة C من السلاسل الثقيلة ، وهو مسؤول عن التنشيط التكميلي ويرتبط بمستقبلات Fc على الخلايا.

فئات الجسم المضاد

تنقسم الأجسام المضادة إلى 5 فئات:

يتم تحديد الفئات حسب نوع السلسلة الثقيلة: mu (μ) لـ IgM ، و gamma () لـ IgG ، و alpha (α) لـ IgA ، و epsilon () لـ IgE ، و delta () لـ IgD. يوجد أيضًا نوعان من السلاسل الخفيفة: كابا (κ) ولامدا (λ). يمكن لكل فئة من فئات 5 Ig تحمل سلاسل كابا أو لامدا الخفيفة.

IgM هو أول جسم مضاد يتكون بعد التعرض لمستضد جديد. يحتوي على 5 جزيئات على شكل Y (10 سلاسل ثقيلة و 10 سلاسل خفيفة) ، مرتبطة بسلسلة ربط واحدة (J). يدور IgM بشكل أساسي في الفضاء داخل الأوعية الدموية الذي يتراكم مع المستضدات ويتراكم ويمكن أن ينشط المكمل ، وبالتالي يسهل البلعمة. Isohemagglutinins هي في الغالب IgM. يعمل IgM أحادي كمستقبل مستضد سطحي على الخلايا البائية. المرضى الذين يعانون من متلازمة فرط IgM لديهم خلل في الجينات المشاركة في تبديل فئة الجسم المضاد (على سبيل المثال ، الجينات التي تشفر CD40 ، CD154 [المعروف أيضًا باسم CD40L] ، أو NEMO [العامل النووي – kappa-B المغير الأساسي]) لذلك ، IgA ، مستويات IgG و IgE منخفضة أو غائبة ، وغالبًا ما تكون مستويات IgM المنتشرة عالية.

مفتش هو النمط النظيري الأكثر انتشارًا في المصل وهو موجود في المساحات داخل الأوعية الدموية وخارج الأوعية الدموية. يقوم بتغليف المستضد لتنشيط المكمل وتسهيل البلعمة عن طريق العدلات والضامة. IgG هو Ig الأساسي المنتشر بعد إعادة التعرض للمستضد (استجابة مناعية ثانوية) وهو النمط النظير السائد الموجود في منتجات جاما الجلوبيولين التجارية. يحمي IgG من البكتيريا والفيروسات والسموم ، وهو نظير Ig الوحيد الذي يعبر المشيمة. لذلك ، تعتبر هذه الفئة من الأجسام المضادة مهمة لحماية الأطفال حديثي الولادة ، ولكن الأجسام المضادة IgG المسببة للأمراض (على سبيل المثال ، الأجسام المضادة لـ Rh0 [D] ، والأجسام المضادة التحفيزية لمستقبلات الهرمون المنبه للغدة الدرقية) ، إذا كانت موجودة في الأم ، يمكن أن تسبب مرضًا هامًا في الجنين.

هناك 4 فئات فرعية من IgG: IgG1 و IgG2 و IgG3 و IgG4. يتم ترقيمها بترتيب تنازلي لتركيز المصل. تختلف الفئات الفرعية من IgG وظيفيًا بشكل رئيسي في قدرتها على تنشيط IgG1 التكميلي و IgG3 هي الأكثر كفاءة ، و IgG2 أقل كفاءة ، و IgG4 غير فعال. IgG1 و IgG3 هما وسطاء فعالان للسمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة IgG4 و IgG2 أقل من ذلك.

إيغا يحدث على الأسطح المخاطية ، في المصل ، وفي الإفرازات (اللعاب تمزق إفرازات الجهاز التنفسي والجهاز البولي التناسلي والجهاز الهضمي) ، حيث يوفر دفاعًا مبكرًا مضادًا للبكتيريا والفيروسات. سلسلة J تربط IgA في dimer لتشكيل إفرازي IgA. يتم تصنيع إفراز IgA بواسطة خلايا البلازما في المناطق تحت الظهارية في الجهاز الهضمي والجهاز التنفسي. يعد نقص IgA الانتقائي شائعًا نسبيًا ولكن غالبًا ما يكون له تأثير سريري ضئيل نظرًا لوجود وظائف متقاطعة مع فئات أخرى من الأجسام المضادة.

IgD يترافق مع IgM على سطح الخلايا البائية الساذجة. ما إذا كانت هاتان الفئتان تعملان بشكل مختلف على سطح الخلية B ، وإذا كان الأمر كذلك ، فما مدى الاختلاف غير الواضح. قد تكون مجرد مثال على الانحلال الجزيئي. مستويات IgD في الدم منخفضة جدًا ، ووظيفة IgD المنتشرة غير معروفة.

IgE يتواجد بمستويات منخفضة في المصل وفي الإفرازات المخاطية التنفسية والجهاز الهضمي. يرتبط IgE بدرجة عالية بالمستقبلات الموجودة بمستويات عالية في الخلايا البدينة والخلايا القاعدية وبدرجة أقل في العديد من الخلايا المكونة للدم ، بما في ذلك الخلايا التغصنية. إذا قام المستضد بسد 2 من جزيئات IgE المرتبطة بالخلية البدينة أو السطح القاعدية ، فإن الخلايا تتحلل ، وتطلق وسيطات كيميائية تسبب استجابة التهابية. ترتفع مستويات IgE في الاضطرابات التأتبية (مثل الربو التحسسي أو الخارجي وحمى القش والتهاب الجلد التأتبي) والالتهابات الطفيلية.

تتضمن المناعة بوساطة الجسم المضاد تنشيط الخلايا البائية وإفراز الأجسام المضادة عند ملامستها للعامل الممرض.

عند التعرض للمواد الكيميائية التي تطلقها الخلايا التائية المساعدة المنشطة ، تنقسم الخلية البائية الحساسة ، وتنتج خلايا ابنة تتمايز إلى خلايا الذاكرة ب وخلايا البلازما.

خلايا البلازما تصنيع كميات كبيرة من جزيئات الأجسام المضادة. هذه الأجسام المضادة محددة ، وسوف تتعرف فقط وتهاجم المستضد الذي قام بتحسس الخلية B الأصلية. يمكن للأجسام المضادة تعطيل أو تدمير المستضد من خلال مجموعة متنوعة من الآليات. على سبيل المثال ، يمكن للأجسام المضادة أن ترتبط بأهدافها المستضدية وتشكل مجمعات الأجسام المضادة للمستضد. يمكنهم أيضًا تلصيق الخلايا الغازية ، وتشكيل مجموعات من الأجسام المضادة والسموم التي يسهل على البالعات العثور عليها وابتلاعها. تأثير محتمل آخر لربط الجسم المضاد هو تنشيط دفاعات غير محددة ، مثل النظام المتمم أو الاستجابة الالتهابية.

خلايا الذاكرة ب ، التي ينتجها انقسام الخلايا البائية المنشطة ، يمكنها أن تراقب الجسم لسنوات. مثل خلايا الذاكرة الأخرى ، تدافع خلايا الذاكرة ب عن الجسم ضد العدوى المستقبلية من قبل نفس العامل الممرض.


شكوى DMCA

إذا كنت تعتقد أن المحتوى المتاح عن طريق موقع الويب (كما هو محدد في شروط الخدمة الخاصة بنا) ينتهك واحدًا أو أكثر من حقوق الطبع والنشر الخاصة بك ، فيرجى إخطارنا من خلال تقديم إشعار كتابي ("إشعار الانتهاك") يحتوي على المعلومات الموضحة أدناه إلى الوكيل المذكور أدناه. إذا اتخذ Varsity Tutors إجراءً ردًا على إشعار الانتهاك ، فسيحاول بحسن نية الاتصال بالطرف الذي جعل هذا المحتوى متاحًا عن طريق عنوان البريد الإلكتروني الأحدث ، إن وجد ، الذي قدمه هذا الطرف إلى Varsity Tutor.

قد تتم إعادة توجيه إشعار الانتهاك الخاص بك إلى الطرف الذي جعل المحتوى متاحًا أو إلى جهات خارجية مثل ChillingEffects.org.

يُرجى العلم أنك ستكون مسؤولاً عن التعويضات (بما في ذلك التكاليف وأتعاب المحاماة) إذا لم تُثبت بالدليل المادي أن منتجًا أو نشاطًا ما ينتهك حقوق الطبع والنشر الخاصة بك. وبالتالي ، إذا لم تكن متأكدًا من أن المحتوى الموجود على الموقع أو المرتبط به ينتهك حقوق الطبع والنشر الخاصة بك ، فيجب أن تفكر أولاً في الاتصال بمحامٍ.

الرجاء اتباع هذه الخطوات لتقديم إشعار:

يجب عليك تضمين ما يلي:

توقيع مادي أو إلكتروني لمالك حقوق الطبع والنشر أو شخص مخول بالتصرف نيابة عنه تعريف بحقوق النشر المزعوم انتهاكها وصفًا لطبيعة وموقع المحتوى الذي تدعي أنه ينتهك حقوق الطبع والنشر الخاصة بك ، بما يكفي التفاصيل للسماح للمدرسين المختلفين بالعثور على هذا المحتوى وتحديده بشكل إيجابي ، على سبيل المثال ، نطلب رابطًا إلى السؤال المحدد (وليس فقط اسم السؤال) الذي يحتوي على المحتوى ووصف أي جزء معين من السؤال - صورة ، أو الرابط والنص وما إلى ذلك - تشير شكواك إلى اسمك وعنوانك ورقم هاتفك وعنوان بريدك الإلكتروني وبيان من جانبك: (أ) تعتقد بحسن نية أن استخدام المحتوى الذي تدعي أنه ينتهك حقوق الطبع والنشر الخاصة بك هو غير مصرح به بموجب القانون ، أو من قبل مالك حقوق الطبع والنشر أو وكيل المالك (ب) أن جميع المعلومات الواردة في إشعار الانتهاك الخاص بك دقيقة ، و (ج) تحت طائلة عقوبة الحنث باليمين ، أنك إما مالك حقوق الطبع والنشر أو شخص مخول بالتصرف نيابة عنه.

أرسل شكواك إلى وكيلنا المعين على:

تشارلز كوهن فارسيتي توتورز ذ م م
101 طريق هانلي ، جناح 300
سانت لويس ، مو 63105


شاهد الفيديو: مفهوم الخلايا البائية (أغسطس 2022).